 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Химически чистые иммуномодуляторы
• Галавит оказывает иммуномодулирующее и противовоспалительное действия. Основные фармакологические эффекты препарата обусловлены влиянием на функциональную активность макрофагов. При гиперактивапии этих клеток галавит обратимо ингибирует образование ими провоспалительных цитокинов. Он стимулирует фа-
гоцитоз, что приводит к повышению неспецифической устойчивости организма к инфекциям. При ослаблении цитотоксических свойств естественных киллеров препарат восстанавливает их до нормальных значений. • Гепон оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действия, что проявляется в мобилизации и активации клеток моно-цитарно-макрофагального ряда, повышении резистентности организма к бактериям, грибам и вирусам, индукции синтеза а- и Р-ИФН, подавлении репликации вирусов в клетке, торможении образования провоспалительных цитокинов, стимуляции синтеза AT к Аг инфекционной природы. Перечисленные эффекты гепона особенно выражены у ВИЧ-инфицированных больных, у которых препарат увеличивает содержание CD4 Т-лимфоцитов и NK-клеток в периферической крови, повышает функциональную активность CD8 Т-киллеров, играющих важную роль в защите организма от вирусной инфекции, повышает синтез AT к ВИЧ и возбудителям оппортунистических инфекций. • Полиоксидоний обладает иммуномодулирующими, антиокси-дантными, детоксицирующими и мембранопротективными свойствами.
—Иммуномодулирующее действие препарата заключается в повышении фагоцитарной активности нейтрофилов в отношении Staphylococcus aureus (в том числе у больных хронической грану-лематозной болезнью), нормализации образования провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови, повышении цитотоксической активности NK-клеток (особенно при её снижении), активации резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что приводит к ускорению элиминации из организма чужеродных частиц, повышении синтеза AT —Детоксицирующие свойства полиоксидония проявляются в его способности снижать в крови концентрацию токсических веществ, например, при ожоговой болезни, остром панкреонек-розе. Это действие связано с высокой молекулярной массой вещества и наличием большого количества активных групп, что способствует адсорбции циркулирующих в крови токсических веществ. —Антиоксидантные свойства полиоксидония проявляются в захвате активных форм кислорода, торможении процессов ПОЛ. Иммуномодуляторы -0- 531 _- Мембранопротективные свойства полиоксидония проявляются в защите клеток от повреждающего действия ряда токсических веществ. Клиническое применение Применение иммуномодуляторов показано при аллергических и аутоиммунных заболеваниях, иммунодефицитах, а также инфекционных заболеваниях и для иммунореабилитации. • При аллергических заболеваниях целесообразно назначать иммуномодуляторы при наличии сопутствующих признаков вторичного иммунодефицита, например при атопическом дерматите с пиодермией, бронхиальной астме с хроническим обструктивным бронхитом. Применение иммуномодуляторов способствует ликвидации у больного с аллергическим заболеванием очага инфекции (однако иммуномодулирующая терапия не является этиотропной), что может существенно ослабить проявления основного заболевания. В связи с тем, что при аллергических заболеваниях происходит активация Тп2-клеток, наиболее целесообразно назначение препаратов, снижающих активность Th2- и повышающих активность Thl-клеток, однако таких препаратов в настоящее время не существует. • При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время для подавления аутоиммунного воспалительного процесса в качестве патогенетической и симптоматической терапии применяют иммунодеп-рессанты, вызывающие быстрый клинический эффект. Однако, например, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющемся Thl-опосредованным заболеванием, эффективно, но оно не увеличивает длительности ремиссии — важного показателя эффективности терапии. В связи с тем, что при многих аутоиммунных заболеваниях нарушено соотношение ТЫ- и Тп2-клеток, а в настоящее время отсутствуют препараты, разрешённые к медицинскому применению при аутоиммунных заболеваниях и способные изменять баланс этих клеток, основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах служат инфекционные болезни, осложняющие течение основного заболевания. • Повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям — основное проявление первичных и вторичных иммунодефицитов. При первичных иммунодефицитах, связанных с дефектами генети-
ческой программы иммунокомпетентных клеток, применение иммуномодуляторов для повышения антиинфекционной защиты может дать хороший клинический результат. Например, существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса отмечают у больных со снижением содержания всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при лечении их иммуномодулирующими препаратами, активирующими фагоцитоз, в частности, полиоксидонием. В основном же иммуномодуляторы применяют при вторичных им-мунодефицитах, проявляющихся рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями. Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-вос-палительного процесса можно назначать иммуномодуляторы, даже если иммунологическое обследование не выявило существенных отклонений в иммунном статусе. По мнению авторов, во всех случаях применения противомикробных средств при наличии признаков вторичного иммунодефицита показано назначение и иммуномодуляторов. Таким образом, основное показание для назначения иммуно-модулятора — хронический инфекционно-воспалительный процесс, трудно поддающийся адекватному противомикробному лечению. • При хронических инфекциях иммуномодуляторы следует назначать не после или перед лечением антибиотиками или противовирусными препаратами, а одновременно с ними. В этом случае по возбудителю наносят «двойной удар»: прямое воздействие и косвенное (повышение функциональной активности клеток иммунной системы, что приводит к более эффективной элиминации возбудителя из организма). Предпочтительнее назначение антибиотиков, оказывающих стимулирующее влияние на иммунитет. • Назначение иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях, как правило, не рекомендовано, так как они могут усугубить течение заболевания. Например, при вирусной инфекции, активация Т-киллеров может иметь тяжёлые последствия (вплоть до смертельного исхода) вследствие массивного разрушения клеток, инфицированных вирусом. Это следует учитывать при назначении тимических или бактериальных препаратов, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Применение иммуномодуляторов при острых инфекционных процессах, особенно бронхов и лёгких, может быть оправдано у иммунологи-чески компрометированных больных, например, относящихся к группе часто и длительно болеющих. Иммуномодуляторы в этих Иммуномодуляторы О- 533 случаях применяют для предупреждения развития постинфекцион-ньіх осложнений. Вследствие наличия у полиоксидония детокси-цируюших и антиоксидантных свойств возможно его применение при острых инфекционных заболеваниях. По мнению авторов, и другие иммуномодуляторы с антиоксидантными и детоксицирую-щими свойствами можно назначать при острых инфекционных процессах у иммунологически компрометированных людей. • Иммунореабилитация — комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы. Это понятие было впервые сформулировано академиком Р.В. Петровым. По мнению авторов, с этой целью иммуномодуляторы можно применять как в виде монотерапии, так и в комплексе с другими общеукрепляющими средствами у больных с осложнениями (бронхит, ларингит, трахеит и др.) после перенесённого острого инфекционного заболевания; часто и длительно болеющих людей перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах, онкологических больных для улучшения качества жизни. Иммуномодуляторы (например, полиоксидоний) в виде монотерапии применяют для иммунореабилитации онкологических больных. Общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты. 1. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозой-ными или противовирусными средствами. 2. Целесообразно назначение иммуномодуляторов с первого дня применения химиотерапевтического этиотропиого средства. 3. Иммуномодуляторы, стимулирующие фагоцитоз, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунитета, то есть основанием для назначения препарата служит клиническая картина заболевания. 4. Применение иммуномодуляторов целесообразно (по возможности) проводить при иммунологическом мониторинге независимо от наличия изменений в иммунной системе. 5. Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий. 6. Выявление признаков иммунодефицита при иммунологическом обследовании при отсутствии клинических проявлений не служит абсолютным показанием для назначения иммуномодуляторов.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Противовоспалительные лекарственные средства -О- 535 Таблица 25-1. Классификация НПВС по химической структуре
Карбоновые кислоты
производные других химических соединений
Воспаление — один из патологических процессов, характерный для большинства заболеваний. Несмотря на то, что с общебиологической точки зрения воспаление — защитно-приспособительная реакция, в клинической практике его рассматривают как патологический процесс. Противовоспалительные препараты — группа ЛС, применяемых для лечения заболеваний, характеризующихся воспалительным процессом. В зависимости от химического строения и особенностей механизма действия противовоспалительные средства разделяют на следующие группы. 1. Стероидные противовоспалительные препараты, описаны в главе «Гормональные препараты». 2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). 3. Базисные, медленно действующие противовоспалительные В данной главе также представлена клиническая фармакология парацетамола, не относящегося к противовоспалительным ЛС, но обладающего обезболивающим и жаропонижающим действиями. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА НПВС в большинстве своём — производные слабых органических кислот, поэтому они вызывают сходные фармакологические эффекты. Классификация современных НПВС по химической структуре представлена в табл. 25-1. Клиническое значение имеет классификация НПВС, основанная на их селективности в отношении изоформ циклооксигеназы (ЦОГ), представленная в табл. 25-2.
Ибупро-фен Флур- бипро- фен Напрок-сен Кето-профен Таблица 25-2. Классификация НПВС по их селективности в отношении ЦОГ 1 и ЦОГ 2
Неселективные ингибиторы ЦОГ Большинство НПВС
Ацетилсалициловая кислота в малых дозах Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Основные фармакодинамические эффекты НПВС — противовоспалительный, аналгезирующий и жаропонижающий. Ключевой элемент механизма действия НПВС — угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности ЦОГ, основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты. • Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипи-Дов при участии фосфолипазы А2, — источник как медиаторов воспаления (провоспалительных Пг и ЛТ), так и ряда БАВ, участвующих в физиологических процессах организма (простациклина,
тромбоксана А2, гастропротективных Пг и др.)- Метаболизм ара-хидоновой кислоты происходит двумя путями (рис. 25-1): цикло-оксигеназным (образование Пг, в том числе простациклина и тромбоксана А2при участии ЦОГ) и липооксигеназным (образование ЛТ при участии липооксигеназы). • Простагландины считают основными медиаторами воспаления, так как они сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам воспаления (гистамину, брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности; повышают чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления (например, гистамину, серотонину), что приводит к локальному расширению сосудов (покраснению кожи) и увеличению сосудистой проницаемости (отёку); повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенных веществ (ИЛ 1 и др.), синтезированных под влиянием микроорганизмов и их токсинов.
Рис. 25-1.Схема метаболизма простаноидов. ТхА, — тромбоксан А2, ПШ2 ~~ простациклин 12, ПгЕ2 — простагландин Е2, flrF2a — простагландин r2a, 5-НРЕТ — 5-гидроксипероксиэйкозотетраеновая кислота. Противовоспалительные лекарственные средства ♦ 537 В организме обнаружены как минимум два изофермента ЦОГ — ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (табл. 25-3). Таблица 25-3. Сравнительная характеристика ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (по De Witt D и соавт., 1993)
Параметры Локальная
70кДа
22 кб (11 экзонов)
Увеличение в 2—4 раза
Тромбоциты, эндотели-альные клетки сосудов, желудок, почки и другие ткани
Отсутствует
Синтез простаноидов (простагландинов, простациклина 12, тромбоксана А2), регулирующих физиологические функции организма • ЦОГ 1 экспрессируется в нормальных условиях и ответственна за синтез простаноидов (Пг, простациклина, тромбоксана А2), участвующих в регуляции физиологических функций организма (гастро-протекции, агрегации тромбоцитов, состояния почечного кровотока, тонуса матки, сперматогенеза и др.). • ЦОГ 2 — индуцированная изоформа ЦОГ, участвующая в синтезе провоспалительных Пг. Экспрессию гена ЦОГ 2 стимулируют в мигрирующих и других клетках медиаторы воспаления — цитокины. Анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ 2, тогда как Побочные действия (ульцерогенное, развитие геморрагического син-ДРома, бронхоспазма и др.) обусловлены ингибированием ЦОГ 1. Трёхмерные структуры ЦОГ 1 и ЦОГ 2 сходны, ЦОГ 2 содержит гидрофильный и гидрофобный каналы, а ЦОГ 1 — лишь гидрофобный. ЛС с высокой селективностью в отношении ЦОГ 2 гидро- 538 ♦ Клиническая фармакология -0- Часть II -v- Глава 25 Противовоспалительные лекарственные средства ♦ 539
Другие механизмы противовоспалительного действия НПВС следующие. • НПВС проникают в фосфолипидный бислой мембран иммуноком-петентных клеток и предотвращают клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. • НПВС увеличивают содержание внутриклеточного Са2+ в Т-лим-фоцитах, способствующего их пролиферации и синтезу ИЛ 2. • НПВС ингибируют активацию нейтрофилов, воздействуя на G-белок. По убыванию противовоспалительной активности НПВС располагаются в следующем порядке: индометацин > флурбипрофен > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбута-зон > ибупрофен > метамизол натрия > ацетилсалициловая кислота. Аналгезирующее действие более выражено, чем противовоспалительное, у препаратов, растворы которых имеют нейтральный рН, поэтому они меньше накапливаются в очаге воспаления, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют в ЦНС циклооксигеназы 1 и 2, влияя на таламические центры болевой чувствительности. Аналгезирующее действие НПВС также связано с уменьшением экссудации и ослаблением механического давления на болевые рецепторы в тканях, а также с предупреждением развития гипералгезии. Торможение агрегации тромбоцитов связано с ингибированием синтеза тромбоксана А2. От характера и выраженности этого эффекта зависят индивидуальные особенности НПВС. Так, ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ 1 в тромбоцитах, поэтому при однократном приёме препарата клинически значимое снижение тромбоцитарной агрегации продолжается 48 ч и более, что значительно превышает время выведения препарата из организма. Восстановление агрегационной способности происходит после образования новых тромбоцитов. Однако большинство других НПВС вызывает обратимое ингибирование фермента, поэтому по мере снижения их концентрации в крови агрегационная способность циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов восстанавливается. Умеренное десенсибилизирующее действие связано со следующими механизмами. • Ингибирование синтеза Пг в очаге воспаления и лейкоцитах, что снижает хемотаксическую активность моноцитов.
• Снижение образования гидрогептанотриеновой кислоты, что уменьшает хемотаксическую активность Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных нейтрофилов в очаге воспаления. • Торможение бласттрансформации лимфоцитов вследствие блокирования образования Пг. Десенсибилизирующее действие наиболее выражено у индомета-цина, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты. фармакокинетика Все НПВС обладают достаточно высокой степенью абсорбции и биодоступности при приёме внутрь (табл. 25-4). Таблица 25-4. Показатели фармакокинетики НПВС ,тттт Доза, ._ _ Биоцос- Метабо- „ Элимина- МНН . Абсорбция Т. .„ ч г/сут тупность лизм ''2 ция 1 ~ 234567 Ацетилсали- 3—4 80% преиму- Зависит В течение 0,5 80% через кислота верхних от- ции, обыч- часа мета- 60% в неиз- делах тонкой но около болизиру- менённом кишки. 70% пре- ется 90% виде), 20% Зависит от парата препарата через ЖКТ рН среды и лёгкие Фенилбута- 0,6 Около 90% 85-90%, 95% мета- 24 70% через при дли- ется в пе- неизменен- тельном чени ном виде), приёме 30% через ЖКТ в виде метаболитов Индомета- 0,1- 100% 96-98% 80% мета- 4-9 70% через Цин 0,15 при перо- болизиру- почки (20% ральном ется в пе- в неизме-
540♦ Клиническая фармакология -Ф- Часть II
Т1/2 большинства НПВС составляет 2-4 ч. Более длительный T,j некоторых препаратов, например фенилбутазона и пироксикама, позволяет назначать их 1—2 раза в сутки. Все НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, в значительной степени (90—99%) связываются с белками плазмы крови, что также определяет возможность их взаимодействия с другими ЛС и может привести к повышению концентрации свободных фракций препаратов в плазме крови. НПВС метаболизируются, как правило, в печени, метаболиты эк- скретируются почками. Продукты биотрансформации подавляющего большинства НПВС не обладают фармакологической активностью. Фармакокинетику НПВС описывают двухкамерной моделью, гДе вторая камера — ткани и синовиальная жидкость. Терапевтический Противовоспалительные лекарственные средства ■>> 541 эффект НПВС при заболеваниях суставов в определённой степени связывают со скоростью и степенью их накопления в синовиальной жидкости. Содержание НПВС в суставной жидкости возрастает постепенно; после прекращения приёма препарата в суставе он сохраняется значительно дольше, чем в крови. Прямой корреляции между концентрациями препаратов в крови и синовиальной жидкости не обнаружено. Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элиминируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их концентрацию в крови и влиять на клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от дозы препарата и рН мочи. В связи с тем, что многие препараты этой группы — слабые органические кислоты, они быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой. Показания В качестве патогенетического средства НПВС показаны при воспалении мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после операций и травм, при неспецифических поражениях миокарда, паренхиматозных органов, аднексите, проктите и др. НПВС также широко применяют для сиптоматической терапии болевого синдрома различного генеза, а также при лихорадочных состояниях. Побочные эффекты и противопоказания Наиболее часто побочные эффекты НПВС развиваются со стороны ЖКТ — гастропатии и желудочно-кишечные расстройства. •При гастропатии, вызванной НПВС, нередко отсутствуют клинические проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропатии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация. •Желудочно-кишечные расстройства проявляются функциональными нарушениями (тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной области, метеоризмом, запорами, диареей), эрозивно-язвенными поражениями желудка и кишечника. Действие НПВС на ЖКТ связано с ингибированием ЦОГ 1 в слизистой оболочке. В результате прекращается синтез гастропротективных Пг, что приводит к уменьшению синтеза слизи, повышению кислотности желудочного содержимого и увеличению проницаемости клеточных мембран. Наи-
более часто эти нежелательные лекарственные реакции отмечают у пациентов из групп риска: длительно принимающих НПВС, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечных кровотечениях в анамнезе (риск развития осложнений повышается в 14—17 раз), в возрасте старше 60 лет, у принимающих большие дозы НПВС или одновременно получающих лечение глюкокортикоидами или антикоагулянтами, при наличии тяжёлых сопутствующих заболеваниий (например, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета), при злоупотреблении алкоголем. В ряде исследований показано, что частота эро-зивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений не зависит от лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (в том числе быстрорастворимых, «забуференных», кишечнораст-воримых таблеток), что, вероятно, связано с тем, что желудочно-кишечные расстройства при применении НПВС связаны не с их местным действием на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, а с системным действием. Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникновению желудочно-кишечных кровотечений. При применении этих ЛС могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома. Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто развивается у больных с аспириновым вариантом бронхиальной астмы и связан с блокадой ЦОГ 1 в бронхах (в результате преобладания липооксиге-назного пути метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается образование ЛТ, оказывающих бронхоспастическое действие). Несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ 2 отличаются большей безопасностью, они могут вызвать ОПН, торможение заживления язв желудка, обратимое бесплодие. Опасный побочный эффект производных пиразолона — гемато-токсичность. Актуальность этой проблемы в России обусловлена широким применением метамизола натрия. Более чем в 30 странах применение метамизола натрия резко ограничено или запрещено, что связано с результатами Международного исследования по агранулоцитозу, выявившими, что при применении метамизола натрия риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Агранулоцитоз — прогностически неблагоприятный побочный эффект терапии производными пирозалона, так как у 30-40% пациентов приводит к летальному исходу от вторичных инфекций. Редкое, но прогностически неблагоприятное (летальность может достигать 50%) осложнение применения ацетилсалициловой КИСЛО- Противовоспалительные лекарственные средства -О- 543 ть1 _ синдром Рея (остро развивающаяся тяжёлая энцефалопатия в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек). Развитие этого синдрома связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, при вирусных инфекциях (например, гриппе, ветряной оспе). Обычно синдром Рея развивается у детей (наиболее часто в возрасте 6 лет). Нарушение функций почек может быть обусловлено как ингиби-рующим влиянием НПВС на синтез сосудорасширяющих Пг, так и их нефротоксическим действием (прямым или иммунным). Факторы риска развития почечных осложнений — сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы, связанные с нарушением функций почек), ХПН, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может усугубиться ХПН, что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нарушения функций почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. Фенилбутазон, метамизол натрия, индометацин, ибупрофен и напроксен могут вызвать интерсти-циальную нефропатию с нефротическим синдромом или без него. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение почек развивается при длительном приёме НПВС (3-6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с благоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме могут вызвать все НПВС, но чаще всего фенилбутазон, индометацин, ацетилсалициловая кислота. Поражение печени при приёме НПВС может быть обусловлено как иммунными процессами, так и токсическим действием НПВС. Им-муноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса лечения НПВС; зависимость между дозой препарата и тяжестью клинического проявления отсутствует. Токсический гепатит возникает при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается желтухой. Поражения печени наиболее часто наблюдают при применении диклофенака. Поражения кожи и слизистых оболочек составляют 12-15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, чаще имеют доброкачественное течение и проявляются сыпями (скарлатино- или коре-яодобными), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей (обычно одновременно с °тёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, например полиморфная эритема (при приёме любого НПВС) или пиг- 544«О- Клиническая фармакология -О* Часть II -Ф- Глава 25 Противовоспалительные лекарственные средства -О* 545
Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,05% всех случаев осложнений). Факторы риска аллергических осложнений — атопический фенотип, аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе. Нарушения функций ЦНС отмечают у 1-6% пациентов, принимающих НПВС (в 10% случаев при приёме индометацина). В основном они проявляются головокружением, головными болями, повышенной утомляемостью и нарушениями сна. Индометацин может вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться галлюцинациями, спутанностью сознания. Чаще они возникают при приёме индометацина (у 1,5—4% пациентов), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и производных пиразолона. НПВС обладают тератогенным действием, например приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре беременности может привести к расщеплению верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности вследствие угнетения синтеза nrF2a может вызвать слабость родовой деятельности, а также преждевременное закрытие артериального протока у плода и гиперплазию сосудов малого круга кровообращения. Реже возникают анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, нарушения чувствительности, шум в ушах, судороги, выпадение волос, нарушение функций почек и печени. НПВС противопоказаны при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, лейкопении, тяжёлом поражении почек, в I триместре беременности, при лактации. Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям до 12 лет (до 15 лет с гипертермией на фоне вирусны заболеваний). Лекарственное взаимодействие При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, антигипертензивными и другими противовоспалительными препаратами (см. Приложение, табл. 2). НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех антигипертензивных ЛС. У больных хронической сердечной недостаточностью НПВСмогут увеличить частоту декомпенсаций вследствие ослабления терапевтического действия ингибиторов АПФ и диуретиков. Тактика выбора Эффективность НПВС при воспалительном синдроме оценивают в течение 1-2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают вплоть до полного исчезновения воспалительных явлений. Чувствительность к НПВС, относящимся даже к одной группе, варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена при воспалении и болях в суставах, другое производное пропионовой кислоты — напроксен — может обусловить улучшение. При сопутствующем сахарном диабете (противопоказано назначение глюкокортикоидов) рационально применение ацетилсалициловой кислоты, вызывающей небольшое снижение уровня глюкозы в крови. Производные пиразолона, в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехтерева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме. В более тяжёлых случаях (особенно при ревматических заболеваниях) применяют индометацин, относящийся к наиболее эффективным противовоспалительным препаратам. Однако при приёме индометацина часто возникают побочные эффекты (у 35-50% больных), у 20% обусловливающие необходимость его отмены. Для уменьшения побочных эффектов индометацин назначают на ночь, а днём применяют другие НПВС. Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают симптоматическое действие, не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов. Многие НПВС оказывают выраженное терапевтическое действие, Но одновременно вызывают много нежелательных эффектов, поэтому выбор препарата следует производить с учётом развития прогно-3иРУемых побочных эффектов (табл. 25-5). ■Заказ №213.
Противовоспалительные лекарственные средства <$- 547
Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВС НПВС Ибупрофен
Диклофенак
Кетопрофен
Напроксен
Теноксикам
Нимесулид
Индометацин
Пироксикам Кеторолак *3а 1 принят риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применении плацебо. Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают симптоматическое действие, не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов. Как анальгетики НПВС должны обладать высокой и стабильной биодоступностью, быстрым достижением пика концентрации в крови, коротким Т По убыванию анальгетического действия НПВС располагаются в следующем порядке: кеторолак > диклофенак > индометацин > флурбипрофен > метамизол натрия > пироксикам > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен. По жаропонижающей активности НПВС можно расположить в следующем порядке: диклофенак > пироксикам > метамизол натрия > индометацин > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая кислота. Жаропонижающее действие НПВС достаточно хорошо выражено у препаратов как с высокой, так и низкой противовоспалительной активностью. Выбор их зависит от индивидуальной переносимости, возможного взаимодействия с другими ЛС и прогнозируемыми побочными реакциями. У детей в качестве жаропонижающего средства препарат выбора — парацетамол (не относится к НПВС). При непереносимости или неэффективности парацетамола можно назначить ибупрофен. Следует ещё раз подчеркнуть, что ацетилсалициловую кислоту и мета- мизол натрия не назначают детям до 12 лет из-за опасности развития сИНдрома Рея и агранулоцитоза соответственно. При высоком риске развития кровотечения или перфорации вследствие язв, индуцированных НПВС, следует рассмотреть вопрос о совместном назначении вместе с НПВС ингибиторов протонного насоса или синтетического аналога Пг мизопростола. Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов предупреждают развитие язвы лишь двенадцатиперстной кишки, поэтому не могут быть рекомендованы в профилактических целях. Альтернативой служит также назначение селективных ингибиторов ЦОГ 2. Оценка эффективности Критерии эффективности НПВС определяет заболевание, при котором их применяют. Для оценки эффективности НПВС необходимо получение следующих сведений. 1. Оценка больным общей выраженности болей в суставах по четырёхбалльной системе: 0 — отсутствие болей; 1 — слабая боль, прерывистая или постоянная, но не нарушающая сна; 2 — умеренная боль, доставляющая беспокойство, нарушающая сон (больной хотя бы 1 раз за ночь просыпается от боли); 3 — сильная, почти постоянная боль, часто нарушающая сон.
2. Длительность утренней скованности в суставах (в часах с момента пробуждения). 3. Суставной индекс — суммарная выраженность боли, возникающей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в недоступных для пальпации суставах (тазобедренных, межпозвонковых) определяют по объёму активных и пассивных движений или при сжатии (суставы стопы). Болезненность оценивают по четырёхбалльной системе:
0 — отсутствие болей; 1 — больной отмечает болезненность в месте надавливания; 2 — больной отмечает болезненность в месте надавливания и морщится от боли; 3 — больной старается прекратить воздействие на сустав. 4. Суставной счёт — количество суставов, в которых выявлена бо-Лезненность при пальпации. 18*
Противовоспалительные лекарственные средства О- 549
5. 6. Индекс отёчности области сустава — суммарное количественное выражение отёчности суставов, оцениваемой визуально по следующей градации:
0 — отсутствие отёчности области сустава; 1 — нечёткая или слабо выраженная отёчность области сустава; 2 — явная отёчность области сустава; 3 — выраженная отёчность области сустава. Обычно оценивают отёчность следующих суставов: локтевых, лу-чезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных. Окружность проксимальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей. 7. Силу сжатия кисти оценивают либо с помощью специального прибора, либо по сжатию манжетки тонометра, наполненной воздухом до давления 50 мм рт.ст. (пациент производит каждой рукой по 3 сжатия, при этом учитывают среднее значение). 8. Время, за которое пациент проходит определённое расстояние. Тест следует применять при поражении суставов ног. 9. Тест Кейтеля — функциональный тест, оценивающий объём движений в суставах. ПАРАЦЕТАМОЛ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Механизм анальгетического и жаропонижающего действий парацетамола несколько отличается от механизма действия НПВС Парацетамол предположительно угнетает синтез Пг путём селективной блокады ЦОГ 3 (специфическая для ЦНС изоформа ЦОГ) непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли в ЦНС.Кроме того, парацетамол блокирует проведение болевы импульсов в ЦНС. В связи с отсутствием периферического действия парацетамол практически не оказывает ульцерогенного и антиагре-гантного действий, не вызывает бронхоспазма, не влияет на сократимость матки. Парацетамол не обладает противовоспалительной активностью. фа рма коки нетика Парацетамол хорошо всасывается в ЖКТ, связывается с белками плазмы крови на 15%. 3% дозы выводится почками в неизменённом виде. 80-90% дозы подвергается конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами с образованием нетоксичных и легко выводимых почками метаболитов. 10-17% дозы препарата подвергается окислению с участием CYP2E1 и CYP1A2 с образованием N-ацетилбензохино-нимина (см. рис. 1-8), который затем связывается с глутатионом с образованием неактивного соединения, экскретируемого почками. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг. С грудным молоком выделяется менее 1%дозы. Показания и режим дозирования Парацетамол показан для симптоматического лечения болевого синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и повышенной температуры тела. Это препарат выбора для обезболи-вающией и жаропонижающей терапии у детей. Взрослым и детям старше 12 лет парацетамол назначают по 500 мг (высшая разовая доза 1 г) 4 раза в сутки (высшая суточная доза 4 г). При нарушении функций печени и почек интервал между приёмами препарата следует увеличить. Максимальные суточные дозы парацетамола для детей до 6 мес составляют 350 мг, 6—12 мес — 500 мг, до 3 лет — 750 мг, до 6 лет — 1000 мг, до 9 лет — 1500 мг, до 12 лет — 2000 мг (препарат назначают 4 раза в сутки). Побочные эффекты и противопоказания В целом, парацетамол хорошо переносится, в настоящее время его считают одним из самых безопасных анальгетических и жаропонижающих ЛС.
Наиболее серьёзный побочный эффект парацетамола — гепато-токсичность, возникающая при его передозировке. Механизм гепатотоксичного действия парацетамола связан с особенностями его метаболизма. При увеличении дозы парацетамола возрастает количество гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина, при этом возникает дефицит глутатиона, и N-ацетилбензохинонимин связывается с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу тканей печени (табл. 25-6). Таблица 25-6.Симптомы интоксикации парацетамолом
Эффективный метод лечения интоксикации парацетамолом -назначение ацетилцистеина, восполняющего запасы глутатиона в печени. Особенно эффективно применение препарата в первые 10-12 ч после отравления. Риск гепатотоксичности парацетамола повышается на фоне хронического злоупотребления алкоголем, так как этанол истощает запасы глутатиона в печени, а также вызывает индукцию изофермента цитохрома Р450 2Е1 (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). Противопоказания к назначению парацетамола — гиперчувствительность к препарату, печёночная недостаточность, дефицит глю-козо-6-фосфатдигидрогеназы. Лекарственное взаимодействие Клинически значимые взаимодействия парацетамола с другими ЛС представлены в Приложении, табл. 2. Противовоспалительные лекарственные средства ♦ 551 БАЗИСНЫЕ, МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА К группе базисных препаратов относят гетерогенные по химической структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяемые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, связанных с поражением соединительной ткани. Условно они могут быть разделены на две подгруппы. 1. Противовоспалительные ЛС медленного действия с неспецифическими иммуномодулирующими эффектами: - препараты золота — ауротиопрол, ауранофин; - пеницилламин; - производные хинолина — хлорохин, гидроксихлорохин. 2. Иммунотропные ЛС, опосредовано купирующие воспалительные изменения соединительной ткани: - иммунодепрессанты — циклофосфамид, азатиоприн, метотрек- - сульфаниламидные препараты — сульфасалазин, месалазин. препараты, считают следующие: • способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при развитии неспецифических воспалительных реакций; • преимущественное непрямое влияние большинства препаратов на местный воспалительный процесс, опосредованное через патогенетические факторы иммунного звена воспаления; • медленное развитие терапевтического эффекта с латентным периодом для многих препаратов не менее 10-12 нед; • сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты ЛС первой подгруппы • Препараты золота, снижая фагоцитарную активность моноцитов, Нарушают захват ими Аг и высвобождение из них ИЛ 1, что приводит к угнетению пролиферации Т-лимфоцитов и снижению ак-
тивности Т-хелперов, подавлению продукции В-лимфоцитами иммуноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образованию иммунных комплексов. • Пеницилламин, образуя комплексное соединение с ионами меди способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать продукцию В-лимфоцитами иммуноглобулинов, включая ревматоидный фактор, и снижать образование иммунных комплексов. Препарат влияет на синтез и состав коллагена — увеличивая содержание в нём альдегидных групп, связывающих С,-компонент комплемента, снижает вовлечение всей системы комплемента в патологический процесс; увеличивает содержание водорастворимой фракции и тормозит синтез фибриллярного коллагена, богатого гидроксипролином и дисульфидными связями. • Основной механизм лечебного действия производных хинолина — мягкий иммунодепрессивный эффект, связанный с нарушением нуклеинового обмена, что обусловливает гибель клетки. Предполагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщепления и презентации CD+ Т-лимфоцитами аутоантигенов. Ингибируя высвобождение ИЛ 1 из моноцитов, они ограничивают выделение ПгЕ2 и коллагеназы из синовиальных клеток. Снижение высвобождения лимфокинов препятствует возникновению клона сенсибилизированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров. Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, снижают высвобождение лизосомальных ферментов, что приводит к ограничению очага повреждения ткани. В терапевтических дозах они обладают клинически значимыми противовоспалительным, иммуномодулирующим, антимикробным, гиполипидемическим и гипогликемическим действиями. ЛС второй подгруппы • Циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат нарушают синтез нук Противовоспалительные лекарственные средства ♦ 553 тормозят реакции гиперчувствительности замедленного типа, снижают содержание у-глобулинов. Метотрексат в малых дозах активно влияет на показатели гуморального иммунитета, некоторые ферменты, имеющие большое значение в развитии воспаления, подавляет освобождение ИЛ 1 мононуклеарными клетками. Необходимо отметить, что лечебный эффект иммунодепрессантов в применяемых дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях не соответствует степени вызываемой ими иммуно-депрессии. Вероятно, это зависит от ингибирующего влияния на клеточную фазу местного воспалительного процесса. Циклофосфа-миду приписывают и собственно противовоспалительный эффект. • В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивный эффект циклоспорина связан с избирательным и обратимым подавлением продукции ИЛ 2 и фактора роста Т-лимфоцитов, что тормозит их пролиферацию и дифференцировку. Основные клетки-мишени для циклоспорина — CD4+Т-лимфоциты (Т-хелперы). По влиянию на лабораторные показатели циклоспорин сопоставим с другими базисными препаратами и особенно эффективен у больных с кожной анергией, низким иммунорегуляторным индексом (соотношением содержания CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов), увеличением уровня естественных киллеров и снижением количества клеток, экспресси-рующих рецептор к ИЛ (табл. 25-7). Таблица 25-7. Наиболее вероятные точки приложения действия базисных противовоспалительных препаратов
Название групп и препаратов Препараты золота
Пеницилламин
Производные хинолина
Цитостатики сУльфаниламидные Препараты 554 -О* Клиническая фармакология -О- Часть II •♦• Глава 25 Противовоспалительные лекарственные средства -0* 555
Ауротиопрол (масляный раствор соли золота, содержит 33,6% металлического золота) применяют в/м; всасывается он довольно медленно. Стах в плазме крови достигается обычно через 4 ч. Экскрети-руется с мочой (70%) и калом (30%). Т1/2 в плазме крови составляет 2 дня, а период полувыведения — 7 дней. После однократного введения уровень золота в сыворотке крови в течение первых 2 дней снижается быстро (до 50%) и сохраняется на постоянном уровне в течение 7-Ю дней, а затем снижается постепенно. После повторных инъекций (1 раз в неделю) концентрация золота в сыворотке крови возрастает, достигая Css (2,5-3 мкг/мл) через 6-8 нед. Тем не менее, корреляция между концентрацией золота в плазме крови и его лечебным и побочным эффектами отсутствует, а токсическое действие находится в прямой зависимости от содержания его свободной фракции. Биодоступность перорального препарата золота — аурано-фина (содержит 25% металлического золота) — составляет 25%. При его ежедневном приёме в дозе 6 мг/сут Css достигается через 3 мес. Из принятой дозы 95% выводится с калом и лишь 5% с мочой. В плазме крови соли золота на 90% связываются с белками. Распределяется в организме золото неравномерно: наиболее активно оно накапливается в почках, надпочечниках и органах ретикулоэндо-телиальной системы. У больных ревматоидным артритом наиболее высокие концентрации золота обнаруживают в костном мозге (26% введённой дозы), печени (24%), коже (19%), костях (18%); в синовиальной жидкости его уровень составляет около 50% сывороточного. В суставах золото преимущественно локализуется в синовиальной оболочке, а благодаря тропности к моноцитам оно более активно накапливается в воспалённых участках. Через плаценту золото проникает слабо. Пеницилламин, принятый натощак, всасывается из ЖКТ на 40-60%. Пищевые белки способствуют его превращению в плохо всасывающийся из кишечника сульфид, поэтому приём пищи существенно снижает биодоступность. Стах в плазме крови после однократного приёма отмечают через 4 ч. В плазме крови препарат интенсивно связывается с белками. В печени превращается в два неактивных водорастворимых метаболита, выводимых почками (сульфид-пеницилла-мин и цистеин-пеницилламин-дисульфид). Т у лиц с нормально функционирующими почками составляет 2,1 ч, а у больных ревматоидным артритом увеличивается в среднем в 3,5 раза. Хинолиновые препараты хорошо всасываются из ЖКТ. Стах в крови отмечают в среднем через 2 ч. При постоянной суточной дозе их уровень в крови постепенно повышается. Время достижения С в плазме крови колеблется от 7-Ю дней до 2-5 нед. Хлорохин в плазме крови на 55% связывается с альбуминами. За счёт связи с нуклеиновыми кислотами его концентрация в тканях значительно выше, чем в плазме крови. Так, содержание его в печени, почках, лёгких, лейкоцитах в 400-700 раз, а в мозговой ткани и глазах в 30 раз превышает таковое в плазме крови. Большая часть препарата экскретируется с мочой в неизменённом виде, меньшая (примерно 1/3) биотрансформируется в печени. Т хлорохина колеблется от 3,5 до 12 дней. При закисле-нии мочи скорость выведения возрастает, при защелачивании — снижается. После прекращения приёма хлорохин медленно выводится из организма, сохраняясь в местах депонирования 1-2 мес; после длительного применения его обнаруживают в моче в течение нескольких лет. Препарат легко проникает через плаценту, интенсивно накапливаясь в пигментном эпителии сетчатки плода, а также связывается с ДНК и угнетает синтез белка в тканях плода. Циклофосфамид хорошо всасывается из ЖКТ; Стах в крови отмечают через 1 ч; связывание с белками минимально. При нормальных функциях печени и почек до 88% препарата биотрансформируется в активные метаболиты, из которых наиболее активным считают альдо-фосфамид, способный накапливаться в почках, печени, селезёнке. Циклофосфамид в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде активных и неактивных метаболитов выводится из организма с мочой. Т составляет 7 ч. При нарушении функций почек возможно нарастание выраженности всех эффектов, в том числе и токсических. Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ, превращаясь в организме (в лимфоидной ткани активнее, чем в других) в активный метаболит — 6-меркаптопурин, Т которого из крови составляет 90 мин. Быстрое исчезновение азатиоприна из плазмы крови обусловлено активным захватом его тканями и дальнейшей биотрансформацией. Т|/2 составляет 24 ч; через ГЭБ он не проникает. Азатиоприн выводится с мочой как в неизменённом виде, так и в виде метаболитов — S-метилированных продуктов и 6-тиомочевой кислоты, образующей-ся под действием ксантин оксидазы и обусловливающей развитие Шперурикемии и гиперурикурии. Блокада аллопуринолом ксантин °ксидазы замедляет расщепление 6-меркаптопурина, снижая образование мочевой кислоты и повышая эффективность и токсичность Препарата.
Метотрексат на 25-100% всасывается из ЖКТ (в среднем 60-70% с увеличением дозы не меняется). Частично метотрексат метаболи-зируется кишечной микрофлорой. Биодоступность колеблется в широких пределах (28-94%); Стах отмечают через 2-4 ч. Приём пищи увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на уровень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белками плазмы на 50-90%, практически не проникает через ГЭБ, его биотрансформация в печени составляет 35% при пероральном приёме и не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; около 10% поступившего в организм метотрексата экскретируется с жёлчью. Т1/2 составляет 2-6 ч, однако после однократного приёма полиглута-мированные метаболиты обнаруживают внутри клеток в течение 7 дней и более, а 10% (при нормальных функциях почек) задерживается в организме, сохраняясь преимущественно в печени (несколько месяцев) и почках (несколько недель). У циклоспорина биодоступность колеблется в широких пределах, составляя 10—57%. Стах в крови отмечают через 2—4 ч; более 90% препарата находится в связи с белком. Циклоспорин распределяется неравномерно между отдельными клеточными элементами и плазмой: в лимфоцитах — 4-9%, в гранулоцитах — 5-12%, в эритроцитах — 41-58% и в плазме крови — 33-47%. Около 99% циклоспорина био-трансформируется в печени. Он выводится в виде метаболитов, причём основной путь элиминации — ЖКТ. С мочой выводится не более 6% (в неизменённом виде — 0,1%). Т составляет 10-27 ч (в среднем 19 ч). Минимальная концентрация циклоспорина в крови, обусловливающая терапевтический эффект, — 100 нг/л, оптимальная — 200 нг/л, нефротоксическая — 250 нг/л. Показания и режим дозирования Препараты этой группы применяют при иммунопатологических воспалительных заболеваниях. Заболевания и синдромы, при которых можно добиться клинического улучшения с помощью базисных препаратов, представлены в табл. 25-8. Дозы препаратов и режим дозирования представлены в табл. 25-9 и 25-10. Лечение препаратами золота называют хризо- или ауротерапиеи. Первые признаки улучшения наблюдают через большой промежуток времени — иногда через 3-4 мес непрерывной хризотерапии. Ауро-тиопрол назначают, начиная с одного или нескольких пробных введений небольших доз (0,5-1,0 мл 5% раствора) с интервалом 7 дней, Противовоспалительные лекарственные средства ♦ 557 Таблица 25-8. Показания к дифференцированному назначению базисных противоспалительных ЛС
558 "О* Клиническая фармакология ■♦■ Часть II ■♦■ Глава 25 Противовоспалительные лекарственные средства -О- 559
Окончание табл. 25-8
©2015 www.megapredmet.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов. |
530 *v- Клиническая фармакология ♦ Часть II -Ф- Глава 24
532 -О- Клиническая фармакология ♦ Часть II -Ф- Глава 24
536-Ф- Клиническая фармакология О Часть II ♦ Глава 25
фильным отделом молекулы связываются с гидрофильным каналом фермента, а гидрофобным — с гидрофобным. Большинство других НПВС, взаимодействуя лишь с гидрофобным каналом, инигибиру-ют как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1.
542-О- Клиническая фармакология -$• Часть II -О* Глава 25
ментная фиксированная эритема (специфична для производных пи-разолона), токсикодермия, пемфигус и усугубление псориаза (при приёме производных энолиновой кислоты). Ибупрофен может вызвать алопецию. При парентеральном применении НПВС могут возникнуть гематомы, при накожном — индурация либо эритемопо-добные реакции.
546 ♦ Клиническая фармакология О- Часть II
548-v- Клиническая фармакология -0- Часть II -О* Глава 25
Функциональный индекс — определяют с помощью опросника, содержащего 17 вопросов, выясняющих возможность выполнения ряда элементарных бытовых действий с участием различных групп суставов.
550-0" Клиническая фармакология -О- Часть II -v- Глава 25
552 ♦ Клиническая фармакология -Ф- Часть II •♦■ Глава 25
Фарма коки нетика
556 -v" Клиническая фармакология *0> Часть II -v- Глава 25
