 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Лекарственное взаимодействие 4 страница
Прочие противогрибковые препараты Гризеофульвин — природный антибиотик, продуцируемый лучистым грибком рода Penicillium. Препарат угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДНК, применяют только при дер-матомикозах (препарат II ряда). Клинический эффект развивается медленно. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Гризеофульвин накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками. Т|/2 равен Ю-20 ч. Препарат может вызвать головную боль, головокружение, снижение аппетита, тошноту, диарею, бессонницу, чувство утомления, фотосенсибилизацию, аллергические реакции (возможна перекрёстная аллергия с пенициллинами, так как гризеофульвин продуцируется лучистым грибом рода Penicillium), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром. Гризеофульвин — индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому он ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов; потении- Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ♦ 635 рует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофуль-вина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм. Калия йодид в виде насыщенного раствора применяют внутрь как препарат резерва при споротрихозе. Часто вызывает тошноту и рвоту, изменение функций щитовидной железы, лимфаденопатию, набухание подчелюстных слюнных желёз, проявления йодизма (кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит). Хлорнитрофенол — производное фенола, оказывает фунгицидное действие на дерматомицеты и кандиды, вызывает окрашивание кожи в жёлтый цвет. Препарат назначают местно при дерматомикозах. Дозирование противогрибковых препаратов представлено в табл. 26-16. Таблица 26-16.Дозирование противогрибковых препаратов
Окончание табл. 26-16
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ По сравнению с успехами, достигнутыми за последние десятилетия в химиотерапии заболеваний, вызванных бактериями, противовирусная терапия в целом остаётся ещё недостаточно успешной. Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -Ф> 637 В первую очередь это связано со специфической структурой и тесным метаболическим взаимодействием вирусов с клетками макроорганизма. В настоящее время существует ограниченное количество противовирусных препаратов с клинически доказанной эффективностью. Классификация противовирусных препаратов по преимущественному назначению (антиретровирусные препараты, применяемые при ВИЧ-инфицировании, в данном разделе не рассмотрены). • Противогерпетические — ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир. • Противоцитомегаловирусные — ганцикловир, фоскарнет натрий. • Противогриппозные.
- Блокаторы М2-каналов — амантадин, римантадин. - Ингибиторы нейроаминидазы — занамивир, озельтамивир. • С расширенным спектром активности — рибавирин, ламивудин, Противогерпетические препараты Ацикловир — синтетический аналог нуклеозида 2'-дезоксигуано-зина, родоначальник группы ингибиторов вирусной ДНК-полимера-зы. Ацикловир представляет собой пролекарство. В клетках, инфицированных герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом, происходят фосфорилирование препарата и его превращение в активное соединение — ацикловир трифосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу вирусов. Низкая токсичность препарата обусловена тем, что в неинфицированных клетках образуется лишь незначительное количество ацикловира трифосфата (концентрация в 40-100 раз ниже, чем в клетках, поражённых вирусами), а также высокой избирательностью в отношении вирусной ДНК. К ацикловиру наиболее чувствительны вирусы Herpes symplex типов 1 и 2, в 10 раз менее чувствителен вирус Varicella zoster, малочувствителен цитомегаловирус. Биодоступность при приёме внутрь низкая (15-20%), концентрации в крови нестабильные. Препарат хорошо проникает в ткани и органы, в том числе ЦНС, незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки, экскретируется преимущественно почками (60-90% Дозы в неизменённом виде). Т равен 2-3 ч, при почечной недоста-
точности — до 20 ч. Побочные эффекты ацикловира проявляются весьма редко (чаще при внутривенном введении). Возможны тошнота, диарея, проявления нейротоксичности (сонливость, тремор, судороги, психические расстройства) и нефротоксичности (кристаллу-рия, обструктивная нефропатия). Вероятность развития побочных эффектов повышают быстрое введение препарата, высокие дозы обезвоживание, почечная недостаточность, сочетание с другими ней-ро- или нефротоксичными ЛС, интерфероном, метотрексатом. Ацик-ловир назначают для лечения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (типы 1 и 2), в том числе генитального герпеса у женщин, поражений кожи и слизистых оболочек, головного мозга; инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster (ветряной оспы, опоясывающего лишая, пневмонии, энцефалита). При местном применении ацикло-вир менее эффективен, его не следует применять при рецидивирующем течении инфекции. Валацикловир — валиновый эфир ацикловира, предназначен для приёма внутрь. В ЖКТ и печени валацикловир гидролизуется с высвобождением свободного ацикловира. Основное отличие валацик-ловира от ацикловира — более высокая биодоступность (выше 50%). Препарат применяют при инфекциях, вызванных Н. simplex, опоясывающем лишае без сопутствующего иммунодефицита, для профилактики цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек. Пенцикловир по химической структуре и спектру активности близок к ацикловиру, но эффективнее на поздних стадиях Н. labialis (папула, везикула), внутриклеточный Т длительнее (до 20 ч), поэтому противовирусный эффект более стойкий. Применяют только местно при герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек, вызванном Н. simplex у больных без иммунодефицита. Фамцикловир — эфир пенцикловира, предназначен для приёма внутрь. Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность при приёме натощак равна 70—80%. При всасывании, а далее в крови и печени фамцикловир превращается в пенцикловир. Экскретируется преимущественно почками (70% в активной форме). Т1/2 равен 2-2,5 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Фамцикловир применяют при инфекциях, вызванных Н. simplex (генитальный герпес, поражения кожи и слизистых оболочек), при опоясывающем лишае у больных без иммунодефицита. Препарат хорошо переносится, в редких случаях может вызвать тошноту, диарею, головную боль, головокружение. Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О* 639 Противоцитомегаловирусные препараты Основной препарат этой группы — ганцикловир, гораздо реже назначают фоскарнет натрий. Препараты обладают высокой токсичностью, их следует применять под строгим врачебным контролем. Ганцикловир — аналог 2'-дезоксигуанозина, близкий по структуре к ацикловиру. В клетках, поражённых цитомегаловирусом или герпетическими вирусами, превращается в ганцикловир трифосфат, ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу. При приёме внутрь имеет низкую (5-9%) биодоступность, проникает во многие органы, включая сетчатку глаза и ЦНС, выделяется почками. Т из крови равен 2—4 ч, из клеток — 12 ч, при почечной недостаточности — до 30-40 ч. Побочные эффекты развиваются очень часто и у 1/3 пациентов бывают причиной преждевременной отмены препарата. Возможны проявления гематотоксичности (у 20-40% пациентов), нефро- и нейротоксичности, нарушения функций ЖКТ и другие осложнения. Следует помнить о лекарственных взаимодействиях ган-цикловира. Циклоспорин и амфотерицин В повышают концентрацию ганцикловира, а ганцикловир повышает концентрацию циклоспорина в крови. Фоскарнет натрий отличается по химической структуре и механизму действия от ацикловира и ганцикловира. Препарат действует на цитомегаловирус и штаммы герпетических вирусов, резистентные к ацикловиру. Применяют только внутривенно. Он часто вызывает поражение почек, тяжёлые электролитные нарушения, нейро- и ге-матотоксические реакции. Фоскарнет натрий применяют при тяжёлых формах цитомегаловирусной инфекции при неэффективности ганцикловира или его непереносимости, иногда при герпетических инфекциях в случае резистентности возбудителей к ацикловиру. Противогриппозные препараты Блокаторы М2-каналов Препараты этой группы, блокируя ионные М2-каналы вируса гриппа, нарушают его способность проникать в клетки и высвобождать Рибонуклеопротеид. Таким образом угнетается важнейшая стадия Репликации вирусов. Амантадин и римантадин действуют только на ВиРУс гриппа А.
Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О 641
Амантадин — первый противогриппозный препарат с доказанной клинической эффективностью. В настоящее время как противовирусное средство в России не назначают. В связи с наличием дофаминер-гической активности амантадин применяют при болезни Паркинсона Римантадин — отечественный препарат, близкий аналог аманта-дина. Он хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации создаются в тканях, а также слизи полости носа, слюне, слёзной жидкости. Римантадин проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени (75% дозы), выводится почками. Т равен 1—1,5 сут. Показания к применению — лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусом А. Лечение римантадином следует начинать не позднее чем через 18—24 ч после появления первых симптомов заболевания. Профилактически его принимают (эффективность 70-90%), если противогриппозная вакцинация не проводилась или с момента её проведения прошло менее 2 нед. Препарат обычно хорошо переносится, иногда вызывает головную боль, головокружение, раздражительность, нарушение концентрации внимания. Ингибиторы нейроаминидазы Препараты этой группы активны в отношении вирусов гриппа А и В. Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких как дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучена в рандомизированных клинических исследованиях. Препараты с расширенным спектром активности Рибавирин— синтетический аналог нуклеозида гуанозина, нарушает синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, инги-бирует РНК-полимеразу, что приводит к угнетению ранних этапов вирусной транскрипции. Препарат активен в отношении многих вирусов. Биодоступность рибавирина при приёме внутрь равна 35—45%, при ингаляционном применении отмечают высокие концентрации в дыхательных путях. Проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выделяется преимущественно почками. Т равен 30—60 ч, что обусловлено медленной элиминацией препарата из эритроцитов, рибавирин — высокотоксичный препарат, часто вызывает побочные эффекты. При ингаляционном введении возможны местные реакции в виде сыпи, зуда, раздражения кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазма (могут развиться и у медицинского персонала, поэтому ингаляционное введение допустимо только с использованием небулайзера). Отмечают также проявления гематоток-сичности (анемию, лимфоцитопению), нейротоксичности (головные боли, чувство усталости, раздражительность, бессонницу), металлический привкус во рту, боли в животе, тошноту, метеоризм. Рибавирин оказывает тератогенное действие. Показания к применению — тяжёлые бронхиолит и пневмония, вызванные респираторно-синци-тиальной инфекцией (подтверждённой) у новорождённых и детей раннего возраста (длительная ингаляция), гепатит С (внутрь, сочетают с препаратами интерферона альфа), лихорадка Ласса и геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (в/в). Противопоказания — беременность, почечная недостаточность в терминальной стадии, анемия, тяжёлая сердечная недостаточность. Ламивудин — синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина. В клетках, поражённых вирусом, он активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. При монотерапии к препарату может быстро развиться резистентность. Биодоступность при приёме внутрь равна 86—88%. Ламивудин частично метаболизируется, выводится почками. Т1/2 равен 5-7 ч, возрастает при почечной недостаточности. Показания — хронический гепатит В и ВИЧ-инфекция (обязательно в комбинации с другими антиретровирусными ЛС). Иногда при приёме ламивудина отмечают диспептические расстройства, возможны проявления гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, гепатомегалия со стеатозом), панкреотоксичности, нейротоксичности (быстрая утомляемость, головная боль, бессонница, периферические невропатии), гематотоксичности (нейтропения, анемия). Интерфероны— биологически активные белки, синтезируемые клетками макроорганизма в ответ на инфицирование внутриклеточными микроорганизмами, в первую очередь вирусами. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяют на три вида: ос, Р и у. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФН. В качестве противовирусных ЛС наиболее широко используют Рекомбинантные интерфероны альфа. Основной механизм их про- 2|- Заказ №213. 642 ■♦■ Клиническая фармакология -v- Часть II ♦ Глава 26 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ■0- 643
Интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%. Отмечены низкие концентрации интерферонов в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Они быстро инактивируются в почках, в меньшей степени в печени. Т1/2 равен 2-4 ч, при почечной недостаточности не меняется. Максимальная концентрация в крови пэгинтерферонов в 10 раз выше, чем обычных. Побочные эффекты дозозависимы, их условно подразделяют на ранние (обычно возникают в первую неделю лечения, проявляются гриппоподобным синдромом, можно предупредить или ослабить предварительным приёмом парацетамола) и поздние (через 2—6 нед лечения развиваются анемия, агранулоцитоз, депрессия и другие тяжёлые нарушения, нередко являющиеся причиной отмены препарата). Интерфероны альфа ингибируют цитохром Р-450, поэтому могут повышать концентрацию в крови многих ЛС (например, теофилли-на). Следует с особой осторожностью сочетать интерфероны альфа с алкоголем, наркотическими, снотворными и седативными ЛС. Показания к применению — интерфероны альфа применяют при остром гепатите (только гепатите С) и наиболее часто при хронических гепатитах В, С (в виде монотерапии или в сочетании с рибавири- ном)и D. Противопоказания - психоз (в том числе в анамнезе), тяжёлая депрессия, нейтропения или тромбоцитопения, заболевания ССС в стадии декомпенсации, декомпенсированный цирроз печени, неконтролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность, цирроз печени (кроме пэгинтерферонов). Дозирование противовирусных препаратов представлено в табл-26-17. Таблица 26-17. Дозирование противовирусных препаратов
21*
Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... О- 645
Окончание табл. 26-17
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СТЕРОИДНЫЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ Стероидные половые гормоны синтезируются по единой схеме из холестерина, превращающегося в соответствующий гормон под влиянием специфических ферментов. Синтез стероидных гормонов контролируется гипоталамо-гипо-физарной системой. Так, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует созревание клеток Ляйдига в яичках и превращение путём ароматизации андрогенов в эстрогены у женщин. Лютеини-зирующий гормон (ЛГ) отвечает за превращение холестерина в пре-гненолон. Стероидные гормоны циркулируют в крови в основном в связанном с белками плазмы состоянии. Небольшое количество свободных гормонов проникает в клетки, где связывается с рецепторами тканей-мишеней, оказывая биологическое действие. Андрогены Андрогены вырабатываются у мужчин интерстициальными клетками яичек в количестве 6 мг/сут. У женщин андрогены синтезируются в количестве 0,3 мг/сут фолликулярными клетками фолликулов, а также сетчатой зоной коры надпочечников. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Суммарный биологический эффект тестостерона определяется не только воздействием самого гормона, но и его метаболитов: дегидр0" эпиандростерона, андростендиона, дегидротестостерона. Наиболее важные эффекты тестостерона у мужчин — участие в эмбриогене- Гормональные препараты -О- 647 зе стимуляция развития первичных половых структур (гонад и связанных с ними желёз и протоков, в совокупности образующих систему репродукции и транспортировки мужских зародышевых клеток) и вторичных половых признаков, активация либидо и потенции, опосредованное через ЦНС влияние на половое поведение. У женщин малые дозы стимулируют образование гонадотропных гормонов гипофиза, большие дозы блокируют эту функцию. Длительное введение андрогенов приводит к снижению функций коры надпочечников. К ЛС данной группы относят синтетические аналоги андрогенов: тестостерон, метилтестостерон, местеролон, дростанолон. Их фармакологический эффект и механизм действия соответствуют естественным андрогенам. фармакоки нетика Тестостерон быстро и полностью реабсорбируется из ЖКТ, при первом прохождении через печень в значительной степени метабо-лизируется. Основные метаболиты — андростерон и этиохолано-лон — экскретируются главным образом с мочой. Тестостерон переносится транспортным белком, синтезируемым печенью. Сродство тестостерона к белку настолько велико, что в активной форме в крови остаётся менее 3% гормона. Масляные растворы тестостерона после внутримышечных инъекций хорошо всасываются, но также быстро и метаболизируются. Эфиры тестостерона медленнее высвобождаются из масляных депо и вследствие этого обладают пролонгированным эффектом. Биодоступность метилтестостерона как более гидрофильного соединения больше, чем тестостерона. Показания и режим дозирования Заместительная терапия у мужчин при первичном и вторичном гипогонадизме (эндокринная импотенция, гипопитуитаризм, евнухоидизм, посткастрационный синдром), мужской климакс, некоторые виды бесплодия, остеопороз, апластическая анемия. У женщин — Дисфункциональное маточное кровотечение, миома матки, эндомет-РИоз, климактерический синдром (совместно с эстрогенами), рак Молочной железы и яичников.
648♦ Клиническая фармакология -> Часть II ♦ Глава 27 |
636 -v> Клиническая фармакология -О- Часть II ♦ Глава 26
638 •♦■ Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 26
640-О" Клиническая фармакология -♦• Часть II -О- Глава 26
тивовирусного действия — подавление синтеза вирусных белков. Интерфероны альфа не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет их активность в отношении вирусов гепатитов В, С и D. В последние годы разработаны пэгинтерфероны альфа, получаемые присоединением к ИФН молекул полиэтиленгликоля. Они имеют больший Т (40 ч) и эффективнее. Лейкоцитарные интерфероны в настоящее время практически не применяют в связи с нестабильностью состава и невозможностью полного исключения риска их коитаминирования вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных интерферонов не оправдано в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ или гриппе.
644 ♦ Клиническая фармакология <■ Часть II -ф- Глава 26
Продолжение табл. 26-17
