 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Лекарственное взаимодействие 6 страница
Побочные эффекты Побочное действие гормональных контрацептивов зависит от составляющих компонентов данного препарата. Побочные эффекты обычно развиваются в первые 1-2 цикла приёма гормональных контрацептивов (у 10-40% женщин), при дальнейшем применении частота побочных эффектов снижается (отмечают у 5—10%). • Эстрогензависимые побочные эффекты — головная боль (наиболее часто), нервозность и раздражительность, головокружение, тошнота, мастопатия, увеличение молочных желёз, холестатическая желтуха, усугубление варикозной болезни нижних конечностей, боли в животе, хлоазма, отёки, усугубление сахарного диабета, артериальная гипертензия. • Гестагензависимые побочные эффекты (возможные при наличии у препарата андрогенной активности) — гирсутизм, акне, снижение либидо, увеличение массы тела, депрессия, отёки. Большинство осложнений при приёме гормональных контрацептивов возникает при неправильном, необоснованно длительном применении высокодозированных препаратов без учёта индивидуальных особенностей женщины и противопоказаний к использованию данного метода контрацепции. Лекарственное взаимодействие См. Приложение, табл. 2. ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Препараты инсулина В настоящее время существует богатый выбор препаратов инсулина с различными фармакокинетическими характеристиками и пероральных гипогликемических средств с различным механизмом действия, что позволяет осуществлять индивидуальную коррекцию практически всех типов сахарного диабета с учётом состояния компенсации или декомпенсации, наличия абсолютных и относительных противопоказаний к назначению отдельных групп этих препаратов. Гормональные препараты ♦ 663 Инсулин — полипептид, состоящий из двух цепей, включающих 51 аминокислотный остаток. А-цепь содержит 21 аминокислотный остаток, В-цепь — 30. Цепи соединены двумя бисульфидными мостиками, третий бисульфидный мостик содержится в цепи А. Инсулин относят к анаболическим гормонам, влияющим на ассимиляцию углеводов, белков, жиров. Классификация Препараты инсулина подразделяют на 4 поколения. • Препараты I поколения — препараты животного происхождения (из поджелудочных желёз свиней и крупного рогатого скота в произвольных соотношениях) содержат различные примеси (например, проинсулин, глюкагон, соматостатин, полипептиды) до 20%. • Препараты II поколения (монопиковые) — содержание примесей составляет до 0,5%. • Препараты III поколения — препараты, полностью очищенные от примесей (монокомпонентные). • Препараты IV поколения — инсулин человека, полученный ген- Все инсулины подразделяют по длительности эффекта (табл. 27-7). Таблица 27-7. Длительность действия препаратов инсулина
Короткодействующие инсулины
Инсулины средней продолжительности действия
Гормональные препараты -О- 665
Инсулины длительного действия
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Механизм действия инсулина на углеводный обмен включает облегчение транспорта глюкозы через клеточные мембраны, активацию гексокиназы, способствующей превращению глюкозы в глюкозо-6-фосфат, активацию гликоген синтетазы (стимуляция гликогеногене-за), снятие ингибирующего действия на секреторные клетки гормонов гипофиза. Инсулин также стимулирует синтез белков, снижает содержание свободных жирных кислот в крови. Инсулин метаболизируется почти во всех тканях организма, однако основная его часть расщепляется в печени, почках, поджелудочной железе и плаценте под действием глутатион-инсулин трансгидроге-назы (инсулиназы). Т инсулина из крови составляет 3-5 мин. Показания и режим дозирования Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый), прекоматозные и коматозные диабетические состояния (кетоацидотическая, молочнокислая, гиперосмолярная комы); ювенильный сахарный диабет; сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) при резистентности к пероральным гипогликемическим препаратам или наличии противопоказаний к их приёму, прекоме и диабетической коме, беременности и кормлении грудью, сопутствующих тяжёлых заболеваниях, оперативных вмешательствах. Дозирование осуществляют индивидуально с учётом суточного профиля гликемии и глюкозурии. Необходимо учитывать, что цель оптимального подбора препаратов для инсулинотерапии — достижение максимальной компенсации не только углеводного обмена, но и других нарушений метаболизма. Дозу инсулина необходимо корректировать при изменении режима питания, повышенных физических нагрузках, инфекционных заболеваниях, хирургических операциях, выраженном нарушении функций почек, беременности и лактации. Побочные эффекты Аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока), гипогликемия, липодистрофия в месте частых инъекций инсулина. Гипогликемию необходимо немедленно купировать приёмом легко усваиваемых углеводов, при развитии комы — внутривенной инфузией 60-80 мл 40% раствора глюкозы. Инъекции высокоочищенного свиного или человеческого инсулина непосредственно в участок атрофии подкожной жировой клетчатки часто приводят к восстановлению ткани. Лекарственное взаимодействие См. Приложение, табл. 2. Пероральные гипогликемические средства Пероральные гипогликемические препараты применяют для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. По химическому строению их подразделяют на препараты сульфонилмочевины, бигу-аниды, гликомодуляторы, препараты, уменьшающие резистентность тканей к инсулину, глиниды. Препараты сульфонилмочевины Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Препараты сульфонилмочевины повышают чувствительность рецепторов тканей к инсулину, увеличивают высвобождение инсулина Из (3-клеток поджелудочной железы и поглощение глюкозы клетками
мышечной ткани и печени, уменьшают секрецию глюкагона, тормозят липолиз в жировой ткани и глюконеогенез. Препараты сульфонилмочевины подразделяют на две группы: препараты I поколения (толбутамид) и препараты II поколения (глибен-кламид, гликвидон, хлорпропамид, глипизид, гликлазид). Препараты II поколения обладают высокой активностью и несколько менее токсичны, большинство способно уменьшать агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки, а также снижать содержание ХС в крови. К препаратам I и II поколений развивается перекрёстная резистентность. Действие толбутамида и карбутамида начинается через 1—1,5 ч, наибольший эффект проявляется через 4-8 ч и длится до 12 ч. Действие хлорпропамида начинается через 3 ч, длительность эффекта составляет не менее 24 ч. Хлорпропамид оказывает антидиуретическое действие. В связи с особенностями метаболизма и экскреции препарат не рекомендуют применять при ХПН. Начало гипогликемичес-кого действия глипизида отмечают через 10-15 мин после приёма, максимальное действие — через 1,5—2 ч, поэтому его назначают за 15-20 мин до еды. Характеристика производных сульфонилмочевины представлена в табл. 27-8. Таблица27-8. Характеристика производных сульфонилмочевины
Гормональные препараты •$■ 667 Окончание табл. 27-8
Фарма коки нетика Препараты сульфонилмочевины хорошо всасываются из ЖКТ; основные различия фармакокинетических параметров связаны с особенностями их элиминации (табл. 27-8, 27-9). Толбутамид полностью карбоксилируется в печени и выделяется с мочой в виде неактивных соединений. Хлорпропамид метаболизируется в печени на 80%, с мочой в неизменённом виде экскретируется 20%. Таблица 27-9.Фармакокинетические параметры некоторых препаратов сульфонилмочевины
Гормональные препараты -Ф- 669
Окончание табл. 27-9
Глибенкламид оказывает пролонгированное действие, в основном метаболизируется в печени и экскретируется с мочой в виде неактивных метаболитов. При ХПН кумуляция незначительная. Гликвидон метаболизируется в печени, и метаболиты выводятся через ЖКТ (95%) и почками (5%), поэтому его можно применять при сопутствующей ХПН, начальных стадиях нефроангиопатии. Показания и режим дозирования Производные сульфонилмочевины назначают при II типе сахарного диабета, когда применение строгой диеты не приводит к компенсации заболевания. В ряде случаев их можно применять в сочетании с инсулином при обоих типах заболевания. Учитывая длительность действия, препараты применяют от 1 до 3 раз в сутки в различные сроки (за 30-60 мин) до еды. Перевод больных, получавших инсулин, на производные сульфонилмочевины возможен в тех случаях, когда недостаточность эндогенного инсулина выражена не очень сильно, концентрация в крови глюкозы натощак менее 11 ммоль/л, а после еды не более 14 ммоль/л. Рекомендуют начинать терапию с максимальных доз препарата с постепенным снижением до поддерживающих на фоне компенсации сахарного диабета. Устойчивого клинического эффекта достигают в среднем к 5-7-му, иногда 14-му дню лечения. Снижение дозы следует начинать с вечернего приёма. Возможно развитие резистентности к препаратам этой группы, для профилактики которой рекомендуют периодически менять препараты либо на короткое время назначить инсулин, что может восстановить чувствительность к препаратам сульфонилмочевины. Режим дозирования и особенности применения производных сульфонилмочевины приведены в табл. 27-10. Таблица 27-10.Режим дозирования и особенности применения производных сульфонилмочевины
Противопоказания Абсолютно противопоказана монотерапия препаратами сульфонилмочевины при I типе сахарного диабета, тяжёлых формах сахарного диабета, прекоматозном и коматозном состояниях, в детском возрасте, при выраженных обменных нарушениях со склонностью к кетоацидозу, беременности, тяжёлых почечной и печёночной недостаточностях, заболеваниях крови, сопровождающихся лейкопенией, тромбоцитопенией, в период предоперационной подготовки. Относительно противопоказаны препараты этой группы при тяжелых сопутствующих заболеваниях, поздних осложнениях сахарного Диабета.
Гормональные препараты -О- 671
Гипогликемические состояния (крайне редко гипогликемическая кома) при передозировке препарата, нарушениях диеты, приёме алкоголя или ЛС, потенцирующих действие препаратов сульфонилмо-чевины; местные аллергические реакции (дерматит, крапивница) диспептический синдром (анорексия, гиперсаливация, боли в животе, тошнота, рвота, диарея), нарушение функций печени (холестати-ческая желтуха) после приёма толбутамида, поражение костного мозга (лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении, редко агранулоцитоз), нарушение синтеза гормонов и увеличение щитовидной железы. При лечении препаратами сульфонилмочевины необходимо ежемесячное проведение общих анализов крови и мочи. При приёме хлорпропамида возможны гипонатриемия и водная интоксикация. При приёме препаратов сульфонилмочевины в адекватных дозах побочные эффекты развиваются редко. Лекарственное взаимодействие Гипогликемическое действие усиливают салицилаты, бутадион, противотуберкулёзные препараты, хлорамфеникол, тетрациклины, производные кумарина, циклофосфамид, ингибиторы МАО, (і-адре-ноблокаторы, ослабляют — пероральные контрацептивы, хлорпро-мазин, адреномиметики, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, препараты, содержащие никотиновую кислоту. Сульфаниламиды угнетают в печени образование гидрокситолбу-тамида и замедляют метаболизм толбутамида. Доксициклин замедляет элиминацию метаболитов препаратов сульфонилмочевины. Тол-бутамид может повысить концентрацию свободного билирубина в крови. Под действием препаратов сульфонилмочевины увеличивается свободная фракция антикоагулянтов в крови, что при длительном неконтролируемом сочетанном применении может привести к развитию геморрагического синдрома. У некоторых больных, принимающих препараты сульфонилмочевины, при приёме алкоголя возможен тетурамоподобный синдром. Бигуаниды Бигуаниды относят к производным гуанина. Их подразделяют на две подгруппы: диметилбигуаниды (метформин) и бутилбигуаниды (буформин). Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Бигуаниды повышают поглощение глюкозы мышечными клетками за счёт активации анаэробного гликолиза, поэтому под влиянием бигуанидов возрастают образование лактата и пирувата, коэффицент лактат/пируват в крови. Бигуаниды тормозят неоглюкогенез и гли-когенолиз в печени, замедляют всасывание глюкозы в ЖКТ. Они ин-гибируют липогенез и снижают содержание ТГ, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови, способствуя нормализации жирового обмена у больных сахарным диабетом. Обладая умеренным аноректическим действием, они способствуют нормализации массы тела при ожирении. Активируя фибринолиз, бигуаниды уменьшают риск тромбоэмболи-ческих осложнений. Бигуаниды эффективны только тогда, когда у пациента вырабатывается собственный инсулин. фармакокинетика Фармакокинетические параметры бигуанидов представлены в табл. 27-11. Таблица 27-11. Фармакокинетические параметры бигуанидов
Показания к применению и режим дозирования Монотерапию бигуанидами проводят только при лёгкой форме сахарного диабета. В сочетании с препаратами сульфонилмочевины их применяют при сахарном диабете II типа при среднетяжёлом его течении или у больных с повышенной массой тела. Иногда их
сочетают с инсулином при диабете I типа для уменьшения дозы инсулина или предупреждения увеличения массы тела. Необходимо учитывать, что комбинированное применение препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов может привести к повышению содержания лактата, пирувата, кетоновых тел, а также коэффициента лактат/пируват и (і-оксимасляной кислоты в крови. Препараты противопоказаны при нарушении функций почек. Бигуаниды применяют во время или после еды. Вследствие быстрого достижения Стах в крови и достаточно короткого Т их целесообразно принимать 2—3 раза в сутки в зависимости от содержания глюкозы в крови и калорийности рациона в течение суток. Режим дозирования и особенности применения бигуанидов приведены в табл. 27-12. Таблица 27-12.Режим дозирования и особенности использования бигуанидов
Противопоказания Повышенная чувствительность к препаратам, гипоксия тканей, нарушения функций печени и почек, кахексия, сердечная недостаточность, острые воспалительные заболевания, диабетическая кома, кетоацидоз, лактоацидоз, беременность, лактация. Не следует назначать бигуаниды при низкокалорийной диете и включении в пищевой рацион фруктозы из-за большой вероятности развития молоч- Гормональные препараты <> 673 нокислого ацидоза. Лицам пожилого возраста назначать бигуаниды следует осторожно (в дозе 50 мг/сут). Побочные эффекты Молочнокислый ацидоз, диспептические явления (тошнота, рвота, анорексия, металлический привкус во рту, диарея), быстро исчезающие аллергические реакции в виде фотосенсибилизации, нарушения функций печени, развитие холестаза (проходят в течение 5-6 нед после отмены препарата), лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеничес-кая пурпура (редко). Около 3% больных не переносят бигуаниды. Лекарственное взаимодействие См. Приложение, табл. 2. Гликомодуляторы Ингибиторы а-гликозидаз (акарбоза) замедляют переваривание и всасывание углеводов в кишечнике, что приводит к более равномерному поступлению углеводов в кровь после еды и уменьшению колебаний содержания глюкозы в крови в течение дня. Акарбоза практически не всасывается из ЖКТ, поэтому системные побочные эффекты вызывает редко. Возможны дозозависимые диспептические расстройства. Глин иды Глиниды (репаглинид, натеглинид) — новый класс противодиабе-тических препаратов. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Репаглинид быстро снижает содержание глюкозы в крови. Препарат действует на специфические АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах Р-клеток, что приводит к их деполяризации и открытию кальциевых каналов; увеличение поступления Са2+ стимулирует высвобождение инсулина (3-клетками поджелудочной железы. Репаг-Инид эффективен как при монотерапии, так и в сочетании со стан- 22- Заказ № 213.
дартной антидиабетической терапией. В периоды между приёмами пищи не отмечено повышения секреции инсулина. фармакокинетика Репаглинид быстро всасывается из ЖКТ. Эффект развивается в течение 30 мин. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, экскретируемых с мочой и жёлчью. Т составляет около 1 ч. Показания и режим дозирования Препарат показан при инсулиннезависимом сахарном диабете. Приём начинают с дозы 0,5 мг перед едой, высшая разовая доза равна 4 мг, высшая суточная доза — 16 мг. Противопоказания Повышенная чувствительность к препарату, сахарный диабет I типа, диабетический кетоацидоз, выраженные нарушения функций печени и почек, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты Гипогликемия, диарея, тошнота, рвота, запоры, аллергические реакции. Лекарственное взаимодействие Препараты, усиливающие и ослабляющее гипогликемическое действие репаглинида, — см. лекарственное взаимодействие инсулина, бигуанидов. Репаглинид метаболизируется в печени с участием ци-тохрома ЗА4, поэтому ЛС, ингибирующие (например, кетоконазол, эритромицин, флуконазол) или индуцирующие этот цитохром, могут влиять на концентрацию репаглинида в крови. Глитазоны Тиазолидониды (глитазоны) — новый класс ЛС, усиливающих действие инсулина в мышцах, печени и жировой ткани (уменьшают ин-сулинрезистентность тканей). К этому классу относят пиоглитазон. Гормональные препараты -♦- 675 Действие препаратов связано с активацией специфических ядерных рецепторов, в результате чего происходит экспрессия генов, ответственных за липидный и углеводный метаболизм. Это приводит к уменьшению инсулинрезистентности тканей, улучшению захвата глюкозы, снижению содержания глюкозы и инсулина в крови. Применение этих препаратов предположительно приведёт к снижению смертности больных сахарным диабетом II типа от сердечно-сосудистых осложнений, так как их развитие связывают не столько с гипергликемией, сколько с инсулинрезистентностью тканей. По результатам многоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований пиоглитазон эффективен как при монотерапии, так и в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. Таким образом, глитазоны и глиниды могут стать альтернативными инсулину препаратами для больных сахарным диабетом, у которых метформин и препараты сульфонилмочевины не обеспечивают адекватного гликемического контроля. Контроль эффективности и безопасности гипогликемических препаратов Основные клинические показатели эффективности инсулинов — улучшение общего состояния больного, исчезновение или уменьшение выраженности жажды, сухости во рту, полиурии. Обязательные исследования при проведении инсулинотерапии — анализ мочи по Зимницкому, содержание глюкозы в крови натощак, определение количества глюкозы в суточной моче, определение гликемического и глюкозурического суточных профилей (6-8 исследований крови и мочи на глюкозу каждые 3—4 ч), рН крови, исследование мочевого осадка, остаточного азота и креатинина крови, протромбина, проведение осадочных белковых проб, определение концентрации билирубина, ХС, (3-липопротеинов в крови, ЭКГ, изучение глазного дна и оценка неврологического статуса. Дополнительно можно определять концентрацию в крови кетоновых тел, свободных жирных кислот, инсулина, глюкагона, соматотропного гормона (СТГ), lg, оценивать степень агрегации тромбоцитов. Для больных с сахарным диабетом среднетяжёлого и тяжёлого течения критерием компенсации сахарного диабета считают концентрацию глюкозы в крови, не превышающую в течение суток 7,15— у>9 ммоль/л или 6,05-8,8 ммоль/л (ортотолуидиновый метод), и 22*
Гормональные препараты •♦• 677
Клиническую и параклиническую оценку эффективности перо-ральных гипогликемических препаратов проводят аналогично препаратам инсулина. Оценку эффективности препаратов необходимо проводить в течение 1-3 мес. При этом определяют максимально эффективные дозы препарата и поддерживающую дозировку, устанавливаемую после сохранения аглюкозурии и нормогликемии в течение 2 нед. |
664 -v- Клиническая фармакология О- Часть II -О* Глава 27
Окончание табл. 27-7
666-С* Клиническая фармакология •♦• Часть II •♦• Глава 27
668-О* Клиническая фармакология -0- Часть II •♦■ Глава 27
670 ♦ Клиническая фармакология -Ф- Часть II -0- Глава 27
Побочные эффекты
672О- Клиническая фармакология -О- Часть II *v- Глава 27
674-v- Клиническая фармакология -v- Часть II ♦ Глава 27
676 -v- Клиническая фармакология "О- Часть II -0- Глава 27
снижение суточной глюкозурии (не больше 5% сахарной ценности пищи).