 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Спектр противомикробного действия
Карбоксипенициллины активны также в отношении многих штаммов протея, энтеробактерий. Они слабее аминопенициллинов действуют на грамположительные кокки, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы. Уреидопенициллины сильнее карбоксипенициллинов действуют на синегнойную палочку. Кроме того, они активны в отношении многих энтеробактерий (клебсиел, серраций, ацинетобактеров и др.). Фармакокинетика.Препараты применяют только парентерально. Они распределяются аналогично другим пенициллинам, плохо проникают через ГЭБ, выводятся преимущественно почками. Т,/2 равен приблизительно 1 ч и возрастает при почечной недостаточности. Побочные эффектысм. бензилпенициллины. Могут также вызывать снижение агрегации тромбоцитов и электролитные нарушения (гипернатриемию, гипокалиемию). Карбенициллин обладает более высокой нейротоксичностью. Ингибиторзащищённые пенициллины Основной механизм резистентности бактерий к [3-лактамным антибиотикам — синтез (3-лактамаз, разрушающих (3-лактамное кольцо препаратов. Комбинированные препараты, содержащие ингибиторы р-лактамаз (клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам), называют ингибиторзащищёнными пенициллинами. Сульбактам обладает также умеренной собственной антимикробной активностью в отношении нейссерий, моракселл и акинетобактеров. Днтимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ♦ 583 К этой группе препаратов относят амоксициллин + клавулановую кислоту, ампициллин + сульбактам, тикарциллин + клавулановую кислоту, пиперациллин + тазобактам. Спектр противомикробного действия Амоксициллин + клавулановая кислота действует на все микроорганизмы, чувствительные к амоксициллину. Препарат обладает более высокой антистафилококковой активностью (включая пени-пиллинрезистентые штаммы Staphylococcus aureus и некоторые штаммы S. epidermidis), активен в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих (3-лактамазы (например, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, кишечной палочки, протея, клебсиелл), и анаэробов (включая Bacteroides fragilis). Ампициллин + сульбактам практически не отличается по антимикробному спектру от амоксициллина + клавулановой кислоты. Отличительные особенности тикарциллина + клавулановой кислоты от других препаратов этой группы — активность в отношении синегнойной палочки, более сильное действие на многие нозокоми-альные штаммы энтеробактерий. Пиперациллин + тазобактам рассматривают как наиболее мощный ингибиторзащищённый пенициллин. По активности он несколько превосходит тикарциллин + клавулановую кислоту вотношении грамположительных кокков и энтеробактерий. Фармакокинетика Оба компонента амоксициллина + клавулановой кислоты хорошо всасываются при приёме внутрь (биодоступность на зависит от приёма пищи), хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в тканях и жидкости (включая лёгкие, плевральную и перитонеальную жидкости, среднее ухо, синусы), плохо проникают через ГЭБ и в ткани предстательной железы, выводятся преимущественно почками. Т равен 0,8-1,2 ч. Тикарциллин + клавулановую кислоту применяют только в/в. Показания Амоксициллин + клавулановая кислота показан при среднем отите, синусите, эпиглоттите, обострении хронического бронхита, вне-больничной и нозокомиальной пневмониях, инфекциях органов "Рюшной полости и таза, кожи, мягких тканей, костей, суставов, Желчевыводящих и мочевыводящих путей, сепсисе, для пред- и послеоперационной антибиотикопрофилактики.
584-0* Клиническая фармакология ^ Часть II -О- Глава 26 Показания к применению ампициллина + сульбактама см. амок-сициллин + клавулановая кислота. Тикарциллин + клавулановую кислоту применяют при нозокоми-альной пневмонии, тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, внутрибрющ-ных и тазовых инфекциях, сепсисе. Показания к применению и побочные эффекты пиперациллина + тазобактама те же, что остальных препаратов этой группы. Побочные эффекты Побочные эффекты амоксициллина + клавулановой кислоты см. амоксициллин. Вследствие наличия клавулановой кислоты возможны (редко) повышение активности трансаминаз, лихорадка, тошнота, рвота. Тикарциллин + клавулановая кислота может вызвать электролитные нарушения и тормозить агрегацию тромбоцитов. Комбинированные пенициллины Ампициллин + оксациллин считают устаревшим препаратом. Эффективность пероральной формы препарата ограничена низкой биодоступностью его компонентов. При парентеральном введении ввиду фиксированного соотношения компонентов доза оксациллина, как правило, оказывается заниженной. Попытка повышения её до эффективных величин (8 г/сут) приводит к превышению допустимых суточных доз ампициллина (12 г). Препарат иногда назначают при инфекциях неясной и смешанной этиологии (внебольничной пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей), не следует применять для лечения нозокомиальных инфекций. Цефалоспорины Цефалоспорины широко применяют в клинической практике, так как они обладают сильным бактерицидным действием, синергизмом с аминогликозидами, широким терапевтическим диапазоном, низкой токсичностью. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов (табл. 26-4). Побочные эффекты.В целом цефалоспорины хорошо переносятся больными. Препараты могут вызвать аллергические реакции, вероятность развития которых (особенно на препараты 1 поколени выше при наличии аллергии к пенициллинам. Перекрёстную аллергию отмечают у 5-10% получающих препарат. При необходимости проводят кожные пробы или препарат пробно назначают однократно внутрь. Возможны также положительная проба Кумбса, лейкопения (редко), повышение активности трансаминаз, боль в эпигастраль-ной области, тошнота, рвота, диарея. Цефалоспорины I поколения Цефазолин и цефалексин — препараты широкого спектра проти-вомикробного действия. Наибольшее клиническое значение имеет активность в отношении грамположительных кокков (кроме MRSA и энтерококков). Спектр противомикробного действия— стрептококки, стафилококки (включая PRSA). Менингококки и гонококки чувствительны in vitro, но это не имеет клинического значения. Активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, индолотрицательного протея) значительно ниже, чем у цефалоспоринов II—IV поколений. К препаратам резистентны MRSA, энтерококки, листерии, большинство штаммов Haemophilus influenzae и эн-ТеРобактерий. Фармакокинетика При парентеральном введении цефазолин распределяется во мно- е органы и ткани, плохо проникает через ГЭБ, в предстательную ЗДезу, создаёт стабильные концентрации в крови и моче при введе- и 2-3 раза в сутки (Т1/2 около 2 ч), выводится в неизменённом виде ИмУЩественно с почками (80%), а также частично с жёлчью.
Цефалексин хорошо всасывается в ЖКТ (биодоступность 95%) Наиболее высокие концентрации препарата создаются в костной ткани, плевральной жидкости, жёлчи, моче. Т равен 1 ч. Показания— стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, антибиотикопрофилактика в пред- и послеоперационный периоды. Цефалоспорины II поколения По действию на грамположительные кокки препараты этой группы не отличаются от цефалоспоринов I поколения. Основное отличие — более высокая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, некоторых штаммов клебсиелл, протея и др. Цефуроксим применяют парентерально. Препарат хорошо проникает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, выводится преимущественно почками. Т равен 1,5 ч. Применяют при среднем отите, синусите, обострении хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, мочевыводящих путей, сепсисе, антибиотикопрофилактике в пред- и послеоперационный периоды. Препараты, содержащие цефуроксима аксетил (эфир цефурокси-ма), предназначены для приёма внутрь и представляют собой проле-карство. Биодоступность увеличивается при приёме во время или сразу после еды (50—70%). В процессе всасывания препарат подвергается гидролизу с высвобождением цефуроксима. Выводится почками, Т1/г равен 1,5 ч. Применяют по тем же показаниям, что цефуроксим (кроме антибиотикопрофилактики). Эффективно ступенчатое применение препаратов цефуроксима: сначала парентерально, затем внутрь. Цефаклор — препарат для приёма внутрь. По сравнению с цефурок-симом менее активен в отношении пневмококка и Н. influenzae, имеет более высокую биодоступность (90-95%), но более короткий Т1/2 (0,5-1 ч). Применяется по тем же показаниям, что и цефуроксим для перо-рального приёма, однако не создаёт терапевтических концентраций в жидкости среднего уха, поэтому неэффективен при среднем отите. Цефалоспорины III поколения Препараты этой группы высокоактивны в отношении грамотр цательных энтеробактерий, включая многие нозокомиальные по Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О- 587 оезистентные штаммы. Некоторые препараты (цефтазидим, цефопе-пазон) действуют на синегнойную палочку. Цефалоспорины III поколения для парентерального введения первоначально применяли лишь в стационаре при лечении тяжёлых инфекций; в настоящее время в связи с увеличением антибиотикорезистентности их назначают и амбулаторно. При тяжёлых и смешанных инфекциях эти препараты следует комбинировать с аминогликозидами II—III поколений, метронидазолом, ванкомицином. Препараты для приёма внутрь показаны при среднетяжелых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, а также как второй этап ступенчатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов. Цефотаксим — первый, «базовый» цефалоспорин III поколения. В настоящее время вместо него чаще применяют цефтриаксон, так как последний фармакоэкономически более выгоден. Спектр активности Цефотаксим наиболее эффективен в отношении стрептококков, пенициллинрезистентных пневмококков. На стафилококки он действует слабее, чем цефалоспорины I—II поколений. Препарат обладает высокой активностью в отношении гонококков, менингококков, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, многих грамотрицатель-ных энтеробактерий (кишечной палочки, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, цитробактеров, серраций и др.). Активность по отношению к анаэробной микрофлоре аналогична таковой у пенициллина. Цефтриаксон по спектру активности сходен с цефотаксимом. Цефтазидим в отличие от цефотаксима действует на синегнойную палочку (превосходит по активности пиперациллин, аминогликози-ды и ципрофлоксацин), менее активен в отношении грамположитель-ных кокков. Цефоперазон также действует на синегнойную палочку, но слабее, чем цефтазидим. Фармакокинетика Цефотаксим хорошо проникает в различные ткани и органы, в том числе через ГЭБ. Большая часть дозы метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками. Т цефотаксима равен 1 ч, метаболитов — 1,5 ч. Цефтриаксон отличается от цефотаксима более длительным Т ~-1 ч, самый большой среди всех цефалоспоринов), поэтому его м°Жно назначать 1 раз в сутки (при менингите 2 раза в сутки), высо-°и степенью связывания с белками плазмы (не применяют у ново- 588-♦■ Клиническая фармакология ■*• Часть II ■♦■ Глава 26 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... •«■ 589
Цефтазидим имеет более длительный, чем у цефотаксима, Т (2 ч) Цефоперазон также имеет два пути выведения из организма — с жёлчью (преимущественно) и почками, поэтому при почечной недостаточности дозу препарата не снижают. Он хуже, чем цефтриаксон проникает через ГЭБ, Т равен 2 ч, может вызывать гипопротром-бинемию и связанные с ней кровотечения, оказывает дисульфира-моподобное действие, сохраняющееся в течение 48 ч после отмены препарата. Показания к применению Показания к применению цефотаксима — тяжёлые формы синусита, внебольничная и нозокомиальная пневмонии, тяжёлые инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз), внутри-брюшные инфекции, инфекции малого таза (в сочетании с препаратами, действующими на анаэробную микрофлору), менингит, сепсис, гонорея. Цефтриаксон применяют по тем же показаниям, что цефотаксим, а а также при остром среднем отите, бактериальном эндокардите и клещевом боррелиозе. Цефтазидим назначают при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (в том числе менингите), нозокомиальной пневмонии, тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях органов малого таза (в сочетании с препаратами, действующими на анаэробную микрофлору). Показания к применению цефоперазона см. цефотаксим (кроме менингита и гонореи). Цефоперазон + сульбактам представляет собой комбинацию цефоперазона с ингибитором р-лактамаз сульбактамом в соотношении 1:1, поэтому значительно более активнее цефоперазона в отношении микроорганизмов, вырабатывающих [3-лактамазы (например, многи грамотрицательных энтеробактерий, акинетобактера). В отличие всех других цефалоспоринов препарат действует на неспорообразу ющие анаэробы (включая Bacteroides fragilis), поэтому при инфек яХ брюшной полости и малого таза его можно применять в виде монотерапии. По другим характеристикам и показаниям к применению практически не отличается от цефоперазона. Цефиксим — препарат для приёма внутрь. Активнее, чем перораль-ные цефалоспорины IIпоколения, в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, гонококков, энтеробактерий). Хорошо действует на стрептококки, по активности в отношении пневмококков и стафилококков уступает це-фуроксиму. Биодоступность равна 50%, выводится преимущественно почками, частично с жёлчью; Т 3-4 ч. Препарат применяют при обострении хронического бронхита, вызванного Н.influenzae или М. catarrhalis, инфекциях мочевыводящих путей, шигеллёзе, гонорее, а также при ступенчатой терапии после парентеральных цефалоспоринов III—IV поколений. Цефтибутен по свойствам и показаниям к применению аналогичен цефиксиму, но имеет более высокую биодоступность. Цефалоспорины IV поколения Препараты этой группы более резистентны, чем препараты предыдущих поколений, к действию Р-лактамаз, вырабатываемых но-зокомиальными штаммами энтеробактерий. По сравнению с це-фалоспоринами IIIпоколения они более активны в отношении грам-положительных кокков. Обладают антисинегнойной активностью. Основной цефалоспорин IV поколения — цефепим. Цефепим действует на стрептококки, стафилококки (кроме MRSA), менингококки, Н. influenzae, синегнойную палочку (в том числе некоторые штаммы, устойчивые к цефтазидиму). К препарату высокочувствительны энтеробактерий (кишечная палочка, протеи, клебсиеллы, серрации и др.), включая ряд штаммов, устойчивых к Цефалоспоринам IIIпоколения. По антианаэробной активности не отличается от пенициллинов (не действует на Bacteroides fragilis). Цефепим проникает через ГЭБ. Т приблизительно равен 2 ч. Препарат назначают при тяжёлых, преимущественно нозокомиальных, инфекциях, в том числе вызванных Pseudomonas aeruginosa: пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях малого таза (в сочетании с метронидазолом), кожи, мягких тканей, костей, суставов, сепсисе. Сравнительная характеристика цефалоспоринов IIIи IV поколений представлена в табл. 26-5.
Таблица 26-5. Сравнительная характеристика цефалоспоринов Щ_ IV поколения
Примечание. (+) — низкая, незначительно; (++) — умеренная, ; (+++) — высокая; (—) — не действует. Карбапенемы Карбапенемы (имипенем + циластатин, меропенем) по сравнению с остальными В-лактамными антибиотиками более устойчивы к действию В-лактамаз и имеют более широкий спектр антимикробной активности, включающий в том числе штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивые к цефалоспоринам III—IV поколений, сине-гнойную палочку и анаэробы. Имипенем + циластатин представляет собой комбинацию имипе-нема с циластатином в сотношении 1:1. Имипенем быстро гидроли-зуется в почках дегидропептидазой, а циластатин — специфический ингибитор этого фермента. Препарат действует на стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, большинство пенициллинрезистент-ных пневмококков, энтерококки (кроме Enterococcus faecium), менингококки, гонококки. Активен в отношении многих грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, клебсиелл, серраций, энтеробактеро цитробактеров, синегнойной палочки и др.). Синегнойная палочі способна быстро вырабатывать резистентность к имипенему, поэт Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ♦ 591 му при применении препарата необходимо повторное определение к нему чувствительности. Препарат обладает высокой активностью в отношении анаэробов, спорообразующих (кроме Clostrudium difficile) и споронеобразующих (в том числе Bacteroides fragilis). При парентеральном введении препарат хорошо распределяется в органах и тканях, создаёт терапевтические концентрации в бронхо-лёгочном секрете, плевральной жидкости, жёлчи, костях, суставах; через ГЭБ проникает при воспалении оболочек мозга, в печени не метаболизируется, выводится почками. Т,„ равен 1 ч. Показания к применению: тяжёлые внебольничные и нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными микроорганизмами и смешанной микрофлорой (инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводя-щих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюшные и тазовые инфекции, сепсис), бактериальный эндокардит. Имипенем + циластатин может вызвать аллергические реакции (в том числе перекрёстную аллергию к пенициллинам), тошноту, рвоту, редко диарею. В некоторых случаях, особенно у больных пожилого возраста, при применении в высоких дозах или быстром введении, черепно-мозговых травмах, инсульте, эпилепсии, почечной недостаточности может оказать нейротоксическое действие, проявляющееся тремором, судорогами. Меропенем отличается от имипенема + циластатина большей активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов и меньшей — в отношении стафилококков и стрептококков; не действует на энтерококки. Меропенем не разрушается почечной дегидропептидазой. Препарат не провоцирует возникновения судорог, поэтому его можно применять при менингите. Путь введения — внутривенный (капельно или струйно). Показания: см. имипенем + циластатин (кроме эндокардита), а также менингит. Принципы дозирования В-лактамных антибиотиков представлены в табл. 26-6. Аминогликозиды Аминогликозиды оказывают более быстрое, чем 8-лактамные антибиотики, бактерицидное действие, обусловленное нарушением синтеза белка на рибосомах. Сила антимикробного действия зависит °т концентрации препаратов в крови. Аминогликозиды значительно токсичнее В-лактамов, но редко вызывают аллергические реакции.
592♦ Клиническая фармакология <$- Часть И -О- Глава 26 Таблица 26-6.Дозирование (3-лактамных антибиотиков
Окончание табл. 26-6
Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -v- 595 Главное клиническое значение аминогликозидов — их активность в отношении аэробных грамотрицательных бактерий. Выделяют три поколения аминогликозидов: • I поколение — стрептомицин, неомицин, канамицин. • И поколение — гентамицин, тобрамицин, сизомицин. • III поколение — амикацин, нетилмицин. Общие свойства Спектр активности. Из грамположительных кокков наиболее чувствительны стафилококки (включая PRSA и некоторые MRSA). Стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину (применяют лишь в комбинации с пенициллином или ампициллином). Пневмококки устойчивы к аминогли-козидам (поэтому применение их при внебольничной пневмонии ошибочно!). Грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки) умеренно чувствительны к этим препаратам. К аминогликозидам II— III поколений высокочувствительны грамотрицательные энтеробак-терии (кишечная палочка, протеи, клебсиеллы, энтеробактеры, сер-рации и др.), чувствительны синегнойная палочка и некоторые другие неферментирующие бактерии (ацинетобактеры, Stenotrophomonas mal-tophilia). Стрептомицин, канамицин и амикацин активны в отношении микобактерии туберкулёза. Анаэробы устойчивы к аминогликозидам, что следует учитывать при лечении внутрибрюшных инфекций и инфекций малого таза. Фармакокинетика. Аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ. Препараты этой группы быстро всасываются при внутримышечном введении, а также с ожоговой и раневой поверхностей, поэтому местно их следует применять лишь на ограниченных участках и в малых количествах. Кроме того, аминогликозиды всасываются из брюшной и плевральной полостей, что может привести к развитию токсического действия. Являясь гидрофильными соединениями, они распределяются преимущественно в сосудистом русле и внеклеточной жидкости, объём распределения возрастает при отёках, асците, обширных ожогах и некоторых тяжёлых инфекциях, а ПРИ ожирении этот показатель уменьшается. Аминогликозиды хуже Р-лактамов проникают через тканевые барьеры (в том числе ГЭБ). Они не создают высоких концентраций в бронхиальном секрете, жёлчи, ликворе, а также в предстательной железе, костях, умеренно про-
никают в брюшную полость, синовиальную жидкость, бронхи, плевральную полость. Наибольшие концентрации аминогликозидов отмечают в тканях почек, моче, внутреннем ухе. Препараты этой группы не метаболизируются в печени, выводятся почками в неизменённом виде. Т при нормальных функциях почек составляет 2-3,5 ч, при почечной недостаточности может возрастать в 30—40 раз. Побочные действия.Аминогликозиды могут оказывать нефро-токсическое и ототоксическое действия (избирательное поражение VIIIпары черепных нервов), а также вызывать нарушение нервно-мышечной передачи (вплоть до паралича дыхательных мышц — редкого, но смертельного осложнения). Наиболее опасны ототоксичес-кие осложнения аминогликозидов (вплоть до необратимой глухоты) и вестибулярные расстройства. По степени риска развития нервно-мышечной блокады аминогликозиды можно расположить в следующем порядке: неомицин > канамицин > амикацин > гентамицин > тобрамицин. Профилактика побочных эффектов заключается в следующем: • назначение препаратов этой группы строго по показаниям; • соблюдение дозировок (недопустимо превышение максимальных суточных доз при отсутствии возможности определения концентрации препарата в крови) и установленной длительности лечения — не более 7—10 дней, за исключением бактериального эндокардита (до 14 дней), туберкулёза (до 2 мес); • недопустимость комбинации двух аминогликозидов или замены одного препарата другим, если больной принимал первый в течение 7-Ю дней (повторный курс можно проводить не ранее, чем через 4-6 нед); • не назначать аминогликозиды при сопутствующих миастении, ботулизме; • контроль функций почек (определение креатинина сыворотки крови с расчётом клубочковой фильтрации) до назначения амино-гликозида, затем каждые 2—3 дня; • контроль слуха и функций вестибулярного аппарата (опрос больных, при необходимости проведение аудиометрии, вестибулярных проб). Меры помощи при развитии побочного действия — отмена препарата, при развитии нервно-мышечной блокады — внутривенное введение кальция хлорида и/или антихолинэстеразного препарата. Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О- 597 |
586♦ Клиническая фармакология -v- Часть II ■♦• Глава 26
рождённых в связи с опасностью вытеснения билирубина из связи с белками), выведением из организма как почками, так и с жёлчью (нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности). В жёлчи препарат может образовывать кальциевую соль, вызывающую сгущение жёлчи (псевдолитиаз), поэтому не рекомендовано его применение при инфекциях желчевыводящих путей.
590 -0> Клиническая фармакология -0" Часть II -О" Глава 26
594 <Ф- Клиническая фармакология "О- Часть II ■♦• Глава 26
596 ♦ Клиническая фармакология -О- Часть II -Ф- Глава 26