 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)
Статины — наиболее эффективная и изученная группа гиполи-пидемических препаратов. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС — З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При угнетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повышается активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, Л ПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При применении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения миокарда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мембран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке. При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин также активирует фибринолитическую систему крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии. Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас-татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронарной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При применении его в дозе 40 мг для первичной профилактики ИБС выявлено Гиполипидемические средства ♦ 479 снижение ХС на 20%, ХС ЛПНП на 26% и уменьшение относительного риска развития ИБС на 31%. флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько уступает другим статинам. Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ. фармакокинетика Ловастатин — липофильное трициклиновое лактоновое соединение, является пролекарством, преобретающим биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селективного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концентрация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью. Симвастатин также является пролекарством. Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологически активны. Основные фармакокинетические параметры статинов представлены в табл. 22-5. Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов
Показания и режим дозирования Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидемиях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содержанием ХС ЛПНП (например, V типа).
Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается синтез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). Начальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости постепенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин — 10—20 мг, флувастатин — 20—40 мг, аторвастатин — 10—40 мг. Побочные эффекты и противопоказания Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иногда он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах — повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2% больных. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представлены в табл. 22-6. Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов
Побочные эффекты
Диарея, боли в животе
Боли в животе, диарея, анемия, лейкопения, эозинофилия
Покраснение лица, головокружение, снижение аппетита, диспептические расстройства, боли в животе, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение содержания билирубина, сухость кожи, зуд
Тошнота, диарея, запор, метеоризм, анорексия, бессонница, головокружение, судороги, парестезии, миалгии, миопатии, крапивница, отёк Квинке
Повышение активности печёночных трансаминаз, тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк Квинке
Повышение активности печёночных трансаминаз, боли в жи Никотиновая кислота Никотиновая кислота — традиционное гиполипидемическое средство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышающих потребность в ней как в витамине. Гиполипидемические средства ♦ 481 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приводит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьшением катаболизмагЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ИБ и IV типов. фарма коки нетика Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармакологически активный метаболит никотинамид, а затем — в неактивный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экс-кретируется почками. Т равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожилого возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождаться развитием артериальной гипертензии. Показания и режим дозирования Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5—3 г/сут, реже — до б г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толерантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При перерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему восстанавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты. 6-Заказ №213.
Гиполипидемические средства ♦ 483
Побочное эффекты и противопоказания Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, никотиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинекомастию. Противопоказания — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная ги-перурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью. Лекарственное взаимодействие Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензивных препаратов, что может приводить к внезапному резкому снижению АД. Производные фиброевой кислоты (фибраты) Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способствующей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественного влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижают содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП уменьшается на 10-15%, а ЛПВП — несколько увеличивается. Кроме того, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая активность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограничивает их широкое применение при первичной и вторичной профилактике ИБС. фармакокинетика Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует четыре метаболита. Т равен 1,5 ч при регулярном применении. В плазме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почками (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недостаточности и у ножилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ограничена. Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту. Ципрофибрат имеет самый большой Т (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глю-куронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недостаточности и у пожилых Т увеличивается. Показания и режим дозирования Фибраты — препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеинемии ПА и ИВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил назначают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат — по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат — по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат — по 100 мг 1 раз в сутки. Побочные эффекты и противопоказания Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6). Противопоказания — почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью. Лекарственное взаимодействие Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулянтов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое. 16*
Гиполипидемические средства •£• 485
Пробукол Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуо-лу — соединению, обладающему мощными антиоксидантними свойствами. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активируя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижает содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи-демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на 5-15%). Фа рм а коки нетика Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2—8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препарата связывается с белками крови. Т варьирует от 12 до 500 ч. Выделяется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почками. При нарушении функций печени препарат кумулируется. Показания и режим дозирования Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ПБ типов. Препарат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном применении — на 80%. Побочное действие и противопоказания Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-i> что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ. Противопоказания — острый период инфаркта миокарда, желудочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-Tна ЭКГ на 15Я верхней границы нормы. Комбинированное применение гиполипидемических препаратов Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гипер-холестеринемии, а также для нормализации сопутствующих нарушений (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП). Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата. Различные комбинации гиполипидемических препаратов представлены в табл. 22-7. При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких гиполипидемических препаратов значительно возрастает и риск побочных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повышен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты — миопатии и поражения печени.
ВИТАМИНЫ. СРЕДСТВА, АКТИВИРУЮЩИЕ И КОРРИГИРУЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... -ф-Таблица 23-1. Функции витаминных и коферментных препаратов
Кофермент и процесс, в котором он принимает участие Тиаминпирофосфат —кофермент, катализирующий реакцию декарбоксилирования сс-кетокислот (активный переносчик альдегидных групп)
Как известно, витамины — низкомолекулярные органические вещества, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма. Витаминные препараты подразделяют на следующие группы. 1. Монокомпонентные. • Водорастворимые. • Жирорастворимые. 2. Поликомпонентные. • Комплексы водорастворимых витаминов. • Комплексы жирорастворимых витаминов. • Комплексы водо- и жирорастворимых витаминов. • Витаминные препараты, содержащие макро- и/или микроэлементы.
- Комплексы витаминов с макроэлементами. - Комплексы витаминов с микроэлементами. - Комплексы витаминов с макро- и микроэлементами. • Витаминные препараты с компонентами растительного про 3. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с компонентами растительного происхождения. 4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с микроэлементами и компонентами растительного происхождения. 5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Витамины не служат пластическим материалом или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращаются в них и участвуют в разнообразных биохимически процессах (табл. 23-1). Рибофлавин (В2) Никотиновая кислота (В , РР) Пантотеновая кислота (В5) Пиридоксин (В6) Биотин Фолиевая кислота (Вс) Цианокобаламин (В|2), кобамамид Аскорбиновая кислота (С) Кальция пангамат (В5) Ретинол (А) Токоферолы (Е) Ячпоевая Кислота Флавиновые коферменты (ФАД, ФМН), участвующие в клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с НАДН+ Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) — участвуют в окислительно-восстановительных процессах (переносчики электронов с субстрата к 02) Кофермент ацетил-КоА участвует в процессах гликолиза, синтеза ТГ, расщепления и синтеза жирных кислот (перенос ацетильных групп) Пиридоксальфосфат — простетическая группа трансами-наз и других ферментов, катализирующих реакции с участием а-аминокислот (переносчик аминогрупп) Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в образовании оксалацетата) и других карбоксилаз Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеиновых кислот (переносчик метальных, формильных групп) Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксири-бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (переносчики алкильных групп) Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует окислительно-восстановительные процессы, ускоряет синтез ДНК, проколлагена Участвует в реакции трансметилирования, донатор метальных групп, повышает усвоение кислорода тканями Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчатки. Оказывает благоприятное действие на рост эпителиальных клеток Блокируют участие 02 в окислении полиненасыщенных жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы (липоамид), участвует в трансформации пирувата до аце-тил-КоА и СО, 488♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 23 Окончание табл. 23-1 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... -0> 489 Окончание табл. 23-2
Карнитин Эссенциальные фосфолипиды Метионин, цистеин, холин Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут Незаменимые липиды типа фосфотидилинозитов, фити Активная форма метионина - донатор метальных групп, Железо фосфор Йод Магний Цинк Медь 10 мг 0,8 мг 70 мг 200 мг мг мг 18 мг 1 мг 150 мг 400 мг 15 мг 2 мг 18 мг ,3 мг 150 мг 450 мг 15 мг 2 мг
Витамины необходимы организму человека в относительно небольшом количестве. Они поступают в организм в основном с пищей; эндогенный синтез некоторых витаминов кишечной микрофлорой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2). Таблица 23-2.Суточная потребность в витаминах, макро- и микроэлементах тэ„™,.„„ тт „„ „ и „ Взрослые и дети При беремен- Витамин Дети до 4 лет F . v к __________________ старше 4 лет ности и лактации ________ 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Витамин А 2 500 ME 5 000 ME 8 000 ME Витамин D______________ 400 ME 400 ME 400 ME Витамин Е 10 ME 30 ME 30 ME Витамин С 40 мг 60 мг 60 мг Витамин Bj 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг Витамин В2 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг Витамин В6 0,7 мг 2 мг 2,5 мг Витамин В12 3 мкг 6 мкг 8 мкг Фолиевая кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг Никотиновая кислота 9 мг 20 мг 20 мг_^_ Пантотеновая кислота 5 мг 10 мг 10мг^___ Биотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^- Кальций 0,8 г 1 г _JbLL——- Показания и режим дозирования При недостаточном обеспечении организма витаминами развиваются специфические патологические состояния — гипо- и авитаминозы (табл. 23-3). Таблица 23-3. Причины развития гипо- и авитаминозов |
480-v- Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 22
482 -О* Клиническая фармакология •♦• Часть II -О* Глава 22
Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более слабое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонгированных форм изучена недостаточно.
484 ♦ Клиническая фармакология ■♦• Часть II -ф- Глава 22
Витаминные и коферментные препараты
Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают витамины В]2, Вс, В6, А, Е, К, В5; на углеводный обмен — витамины Вр В , С, В5, А и липоевая кислота; на липидный обмен — витамины В6, В РР, В5, холин, карнитин и липоевая кислота.