 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Фармакокинетика ипратропия бромида 2 страница
Тротивовоспалительные антиастматические лекарственные ... -О* 391 с жёлчью и частично с мочой. Т составляет приблизительно 10 ч. Экскретируется с молоком кормящих женщин. Показания и режим дозирования Препараты показаны при бронхиальной астме. Зафирлукаст назначают по 20 мг 2 раза в сутки, монтелукаст — по 10 мг 1 раз в сутки. Побочные эффекты и противопоказания Побочные эффекты — головная боль, диспептические явления, кратковременное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Противопоказание к назначению — индивидуальная непрено-симость. Лекарственное взаимодействие Сочетание зафирлукаста с эритромицином и теофиллином приводит к снижению концентрации зафирлукаста в плазме крови на 40 и 30% соответственно, а с ацетилсалициловой кислотой может привести к повышению его концентрации на 45%. Сочетание зафирлукаста с варфарином приводит к увеличению протромбинового времени на 35% в связи с ингибированием зафирлукастом изофермента цитохрома Р450 2С9 в печени. Фа рм а ко кинетика Зафирлукаст хорошо всасывается после приёма внутрь. Приём с пищей снижает биодоступность на 40%. Пик концентрации в крови достигается через 3 ч, затем она снижается в виде двуфазной кривой. Более 99 % препарата связывается с белками плазмы крови. Препарат полностью метаболизируется в печени и выводится в основном
ОТХАРКИВАЮЩИЕ И ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Отхаркивающие средства Образование бронхиального секрета — одно из обязательных условий нормального функционирования бронхиального дерева. Бронхиальный секрет сложен по составу, является продуктом секреции бронхиальных желёз, транссудации компонентов плазмы, метаболизма подвижных клеток и вегетирующих микроорганизмов, обмена лёгочного сурфактанта. По физико-химической структуре бронхиальный секрет представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз — растворимой и нерастворимой. В растворимой фазе содержатся электролиты, сывороточные компоненты, локально секретируемые белки, БАВ, ферменты и их ингибиторы. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярную структуру и образуется преимущественно вследствие местно синтезируемых макромолекулярных гликопротеиновых комплексов муцинов. Важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей, — мукоцилиарный транспорт. Скорость продвижения слизи у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм/мин. Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренирования, возникает кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне или образованных эндогенно. При нарушении бронхиального дренирования кашель становится важным компонентом защитной реакции, в этом случае показано назначение отхаркивающих средств. Классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты ЛС, усиливающие выделение мокроты, подразделяют на следующие группы. • Собственно отхаркивающие ЛС. Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства -0- 393 _- Отхаркивающие средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея, солодки, ипекакуаны, натрия бензоат, терпингидрат, ликорин, эфирные масла, например терпеновое, эвкалиптовое и тимоловое). ЛС этой группы при приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Действие этих препаратов непродолжительно, а повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту, поэтому необходимы частые приёмы этих ЛС (каждые 2-4 ч). Действующее начало отхаркивающих средств растительного происхождения — алкалоиды и сапонины. ЛС этой группы способствуют разжижению слизи из-за увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и повышению активности мерцательного эпителия. Эфирные масла в малых дозах вызывают гиперемию слизистой оболочки бронхов и повышение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах — сужение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьшение секреции слизи. — Отхаркивающие средства резорбтивного действия (натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат) увеличивают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиального секрета и тем самым облегчают откашливание. Йодсодер-жащие препараты также стимулируют расщепление белков (через 20-30 мин после приёма калия йодида йод обнаруживают в секрете бронхиальных желёз). Побочные действия калия йодида — ощущение заложенности носа, насморк, слезотечение. • Муколитические (секретолитические) препараты. - Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза) разрушают пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Эффективны при затруднении откашливания слизистой и гнойной мокроты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма. - Производное цистеина ацетилцистеин расщепляет дисульфидные связи между мукопротеиновыми комплексами слизи и тем самым снижает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а также синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. При использовании в виде аэрозоля (по 3-5 мл 20% раствора 2-3 раза в сутки) 394 -v- Клиническая фармакология -Ф- Часть II -v- Глава 18 Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства <0> 395
Показания и режим дозирования Показания — острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты (острый и хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэкта-тическая болезнь), лечение и профилактика респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей и новорождённых. Бромгексин назначают по 4-8 мг 3 раза в сутки в зависимости от возраста и массы тела больного, амброксол — по 15—30 мг 2—3 раза в сутки. При пероральном приёме амброксола действие развивается через 30 мин и продолжается 6-12 ч. При тяжёлых состояниях муко-литики вводят парентерально. Для лечения синдрома дыхательной недостаточности у недоношенных детей и новорождённых амброксол назначают только в/в или в/м. Побочные эффекты и противопоказания Побочное действие — диспептические явления, аллергические реакции. При внутривенном введении могут обусловить артериальную гипотензию (редко), озноб с повышением температуры тела. Противопоказание — индивидуальная непереносимость, I триместр беременности. Выбор препаратов, контроль за их эффективностью и безопасностью Следует отметить, что Р2-адреностимуляторы и теофиллин также усиливают мукоцилиарныи клиренс вследствие расширения бронхов, снятия спазма ГМК бронхов, уменьшения отёка слизистой оболочки. При проведении фармакотерапии отхаркивающими препаратами стабильный клинический эффект развивается на 2-4-й день лечения (в зависимости от характера и тяжести течения заболевания). У больных с острым бронхоспастическим синдромом эффективно назначение Р2-адреностимуляторов, теофиллина в сочетании с ацетилцисте-ином или отхаркивающими средствами. Необходимо учитывать, что иногда у больных с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких после первого дня лечения отхаркивающими средствами возникает повышение адгезии и вязкости мокроты, что предположительно обусловлено отделением мокроты, накопившейся в бронхах и содержащей большое количество детрита, воспалительных элементов, белков и т.д. В последующие дни (обычно к 4-му дню лечения) количество мокроты увеличивается, её реологические свойства улучшаются. Стабилизацию клинического эффекта отмечают на 6—8-е сутки лечения (например, показатели адгезии у больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких при применении бромгексина снижаются на 46,5%, калия йодида — на 38,7%, бромгексина в сочетании с химотрипсином — на 48,4%, химотрипсина — на 30%. При диффузном поражении бронхов, значительных изменениях физико-химических свойств мокроты и снижении мукоцилиарного транспорта необходимо сочетание отхаркивающих средств и бромгексина; Целесообразно также сочетание протеолитических ферментов или ацетилцистеина и бромгексина. У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным синдромами р2-адреностимуляторы, теофиллин лучше сочетать с ам-броксолом, бромгексином или ацетилцистеином. При хронических
обструктивных заболеваниях лёгких, особенно при рестриктивной дыхательной недостаточности, р2-адреностимуляторы неэффективны. Целесообразно сочетание глюкокортикоидов, отхаркивающих препаратов первой трупы и ласольвана. Резкое снижение вязкости и адгезии и значительное увеличение количества выделяемой мокроты иногда обусловливают ухудшение общего состояния, усиление кашля, появление одышки. При развитии этих симптомов следует отменить отхаркивающие препараты или уменьшить кратность их приёма и дозу; назначить м-холиноблока-торы (тровентол, ипратропия бромид). Если частый и длительный кашель ухудшает состояние больных, отхаркивающие средства сочетают с противокашлевыми препаратами. Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства ♦ 397 те, застойных явлениях в малом круге кровообращения возникновение кашля может усугубить течение основного заболевания, в этих случаях показано применение кодеина. Применение противокашлевых препаратов в сочетании с отхаркивающими показано, если частый и длительный кашель ухудшает состояние больных. Если возникновение сильного кашля не связано с бронхолёгочными заболеваниями, показаны как ненаркотические так и наркотические противокашлевые средства (в зависимости от тяжести синдрома). Противокашлевые средства Противокашлевые препараты подразделяют на следующие группы. • Препараты центрального действия. — Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, этилмор- - Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин) оказы • Противокашлевые препараты периферического действия (напри Ненаркотические противокашлевые препараты обычно назначают до еды 1—3 раза в сутки при сильном продуктивном кашле. У больных с сухим кашлем при остром бронхите, попадании инородных частиц в дыхательные пути применение преноксдиазина, глауцина недостаточно эффективно. В этих случаях оправдано назначение кодеина или этилморфина на ночь (в течение 2—3 суток). При плеври-
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА Известно, что стимуляция гистаминовых Н,-рецепторов приводит к повышению тонуса ГМК и проницаемости сосудистой стенки, появлению зуда, замедлению АВ-проводимости, бронхоспазму, тахикардии и т.д. Локализация рецепторов в организме человека и эффекты их стимуляции представлены в табл. 19-1. Таблица 19-1. Локализация гистаминовых Н,-рецепторов и эффекты их стимуляции
Опосредуемый гистамином эффект
Положительный инотропный эффект, ухудшение предсердно-желудочковой проводимости, тахикардия, увеличение коронарного кровотока
Седативный эффект, повышение АД, рвота центрального происхождения
Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, ЛГ
Повышение тонуса Снижение тонуса Сужение (сокращение ГМК)
Сокращение
Сокращение
Сокращение Повышение секреции панкреатического полипеп Гистамину принадлежит ведущая роль в проявлении атопическо-го синдрома. При IgE-опосредуемых аллергических реакциях происходит выброс гистамина из тучных клеток. В результате развиваются следующие основные эффекты. • В крупных сосудах, кишечнике и бронхах (особенно бронхиолах) активация гистаминовых Hj-рецепторов приводит к сокращению Антигистаминные средства -0- 399 ГМК. Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция слизи и развивается отёк. Больные бронхиальной астмой в 100 раз чувствительнее к гистамину, чем здоровые лица (гистаминовый провокационный тест). • В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Н,-рецеп Классификация Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов (блокаторов гистаминовых Н,-рецепторов). • По одной из наиболее рапространённых классификаций антигис • По химическому строению антигистаминные препараты подразделя Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Большинство антигистаминных препаратов обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу, — противозудным, противоотёчным, антиспастическим, антихолинергическим, антисеротониновым, седативным и Местноанестезирующим; препараты также препятствуют развитию бронхоспазма, вызванного гистамином. Сравнительная антигистаминная активность препаратов приведена в табл. 19-2. 400*v> Клиническая фармакология ♦ Часть II -v- Глава 19 Антигистаминные средства ♦ 401
Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют лишь несвязанные или освобождаемые рецепторы. Соответственно блокаторы гистаминовых ^-рецепторов наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а при развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание препаратов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в области рецепторов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики аллергических реакций реагинового типа (они предотвращают реакцию ГМК бронхов на гистамин, предотвращают опосредованное ги-стамином расширение мелких сосудов с увеличением их проницаемости, уменьшают зуд), а их приём при развившейся аллергической реакции менее эффективен. Фа рма коки нетика Имеются принципиальные различия в фармакокинетике препаратов I и II поколений. Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч; длительность действия 4-12 ч. Препараты хорошо проникают через ге-матоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к выраженному седативному действию, что в ряде случаев выступает в качестве существенного недостатка и ограничивает их применение. Большинство антигистаминных препаратов метабо-лизируется в печени (70-90% дозы). Метаболиты выделяются в течение 24 ч. Антигистаминные препараты II поколения отличаются значительно меньшей липофильностью и поэтому не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта. Молекулы дифенгидрамина ионизируются при физиологических значениях рН и активно неспецифично взаимодействуют с сывороточным альбумином. Препарат взаимодействует с гистаминовыми рецепторами в различных тканях, поэтому вызывает выраженные побочные эффекты. В плазме крови пик концентрации препарата, определяемый через 4 ч после приёма препарата в дозе 50 мг, равен 75-90 нг/л. Т]/2 составляет 7 ч. Пик концентрации клемастина достигается через 3-5 ч после однократного перорального приёма в дозе 2 мг. Т равен 4-6 ч. Максимальная концентрация цетиризина в крови (0,3 мкг/мл) достигается через 30-60 мин после его приёма в дозе 10 мг. Препарат прочно связывается белками плазмы крови. Почечный клиренс препарата равен 30 мг/мин, Т|/2 составляет около 9 ч. Пик концентрации акривастина в плазме крови достигается через 1,4-2 ч после приёма. Приблизительно 65% дозы в неизменённом виде выделяется почками. Т|/2 равен 1,5-1,7 ч. Лоратадин хорошо всасывается из ЖКТ и уже через 15 мин его можно определить в плазме крови. Пища не оказывает влияния на его всасывание. Т1/2 составляет 24 ч. Препараты I поколения Препараты этой группы имеют следующие особенности действия. • Седативное действие. Большинство препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорошо проникает через ГЭБ и связывается с гистаминовыми Нгрецепторами головного мозга. Седативный эффект предположительно связан также с блокадой центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Седативное действие варьирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и психотропными средствами. Ряд препаратов этой группы (например, доксиламин) применяют как снотворные. Иногда при приёме препаратов развивается психомоторное возбуждение (чаще при применении средних терапевтических доз у детей и токсических у взрос-
лых). В связи с седативним эффектом приём препаратов противопоказан при выполнении работ, требующих внимания. Все препараты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя. • Анксиолитическое действие (у гидроксизина) преположительно связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга. • Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м-холинорецеп-торов, наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов. При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение мочеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неаллергическом рините это действие повышает эффективность препаратов. Однако вследствие повышения вязкости мокроты препараты могут усилить бронхообструкцию, что опасно при бронхиальной астме. Вследствие блокады м-холинорецепторов возможно развитие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме предстательной железы. • Противорвотное и противоукачивающее действия предположительно также связаны с центральной м-холиноблокирующей активностью. Дифенгидрамин, прометазин, меклозин применяют для предотвращения синдрома укачивания, при болезни Меньера.
• Противопаркинсоническая активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов. • Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидра-мина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолговатого мозга. • Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептади-на, поэтому препарат применяют при мигрени. • а -Адреноблокирующая активность, приводящая к расширению сосудов и преходящему снижению АД, особенно характерна для препаратов фенотиазинового ряда. • Местноанестезирующее действие (у большинства препратов). У дифенгидрамина и прометазина эта активность сильнее, чем у про-каина. • Толерантность. Ослабление эффекта при длительном приёме обусловливает необходимость чередования разных препаратов каждые 2-3 нед. Антигистаминные средства •> 403 фармакодинамика Антигистаминные препараты I поколения не влияют на синтез гистамина, в больших дозах могут вызвать дегрануляцию тучных клеток и выброс гистамина. Они также оказывают прямое бронхорасши-ряющее действие. Основной их эффект — предупреждение выброса гистамина из тучных клеток и базофилов, поэтому их применяют профилактически перед предполагаемым контактом пациента с аллергеном. В терапевтических дозах эти ЛС существенно не влияют на ССС, при быстром внутривенном введении могут вызвать снижение АД. Препараты назначают в первую очередь для профилактики и лечения аллергических ринита (эффективны у 80% больных), конъюнктивита, зуда и крапивницы, дерматитов, ангионевротического отёка, некоторых типов экземы, анафилактического шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Их применяют в сочетании с адрено-стимуляторами при аллергической ринорее. Производные пиперазина и фенотиазина применяют для предупреждения тошноты, рвоты и головокружения, вызываемых резкими движениями, при болезни Меньера, в постнаркозном периоде утренней рвоты у беременных и при лучевой болезни. В связи с противозудным, местноанестезирующим и аналгезирующим действиями препараты применяют также местно. Не рекомендован длительный приём антигистаминных препаратов I поколения в связи с возможным развитием гиперчувствительности и фотосенсибилизирующим действием. Побочные эффекты и противопоказания Побочные эффекты см. табл. 19-3. Таблица 19-3. Побочные эффекты антигистаминных препаратов I поколения
Антигистаминные средства ♦ 405
Лекарственное взаимодействие Препараты потенцируют эффекты наркотических анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут усилить действие стимуляторов ЦНС. При длительном применении они могут снизить эффективность ЛС, метаболизируемых в печени, например глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Анти-гистаминные препараты при сочетании с антихолинергическими средствами могут резко усилить эффекты последних. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препараты I поколения потенцируют действие эпинефрина и норэпинефри-на на ССС. Препараты II и III поколений Препараты этих групп имеют следующие особенности действия. • Высокая специфичность и сродство к гистаминовым ^-рецепторам при отсутствии влияния на серотониновые и м-холиноре-цепторы. • Быстрое начало клинического эффекта (через 30-60 мин) и длительное действие (24-48 ч). Препараты в значительной степени связываются с белками плазмы крови, кумулируются (возможна кумуляция ЛС и/или метаболита) и медленно выводятся из организма. • Практически отсутствие седативного действия (при приёме препаратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развивающаяся в некоторых случаях, редко служит причиной отмены препарата. • Толерантность при длительном применении не развивается. • Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит к удлинению интервала Q—T и нарушению ритма сердца (желудочковая тахикардия «пируэт»). Риск развития этого побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств и ингибиторов изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (см. Приложение, табл. 1), например противогрибковых ЛС (кето- коназол и итраконазол), макролидов (эритромицин, кларитроми-цин, но не азитромицин, так как последний не угнетает изофер-мент), антидепрессантов (флуоксетин, сертралин и пароксетин), при употреблении грейпфрутового сока, а также у больных с выраженными нарушениями функций печени. В табл. 19-4 представлена сравнительная характеристика антигистаминных препаратов II поколения. Таблица 19-4.Сравнительная характеристика антигистаминных препаратов II поколения
|
оказывает сильное и быстрое действие. Однако у тяжёлых ослабленных больных, не способных активно откашливать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её накоплению в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточности. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и позиционный дренаж. — К препаратам нового поколения относят мукорегуляторы, производные алкалоида визицина, — бромгексин и амброксол. Отхаркивающее действие у амброксола (метаболит бромгексина) выражено сильнее, чем у бромгексина. Важная особенность этих препаратов, особенно амброксола, — способность увеличивать содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования распада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах II типа. Препараты повышают мукоцилиарныи транспорт (опосредованно, вследствие увеличения содержания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Бромгексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются выраженному эффекту пресистемной элиминации. Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначительном количестве в сердечной и мышечной тканях. После биотрансформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты.
396 ♦ Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 18
Таблица 19-2. Сравнительная эффективность антигистаминных препаратов по степени блокады гистаминовых Hj-рецепторов
402 4> Клиническая фармакология <S> Часть II -О- Глава
404♦■ Клиническая фармакология -0- Часть II •♦■ Глава 19
При приёме больших доз препаратов этой группы возможно возникновение возбуждения и судорог (особенно у детей). При развитии этих осложнений барбитураты противопоказаны.