 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Выбор препаратов при отёке лёгких
Лечение проводят в отделении интенсивной терапии. Лечебная тактика включает ингаляции кислорода, лечение основного заболевания. Всем больным показано назначение фуросемида (в/в), морфина (в/в) и нитроглицерина. Примечание. (+++) — значительное; (++) — умеренное; (+) — незначительное; (0) — отсутствует; (?) — сведения не обнаружены. *Лишь при функциональных классах III—IV.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА По современным представлениям все нарушения сердечного ритма могут быть разделены на аритмии, связанные с аномальным автоматизмом (например, эктопические тахикардии), и аритмии, связанные с нарушениями проведения (однонаправленные блокады и связанные с ними аритмии по механизму re-entry). Существуют также комбинированные аритмии (парасистолия). Поскольку возможности улучшения проводимости в миокарде фармакологическими средствами недостаточны, при лечении аритмий всех типов используют средства, замедляющие проводимость и угнетающие автоматизм. Электрические свойства миокардиальных клеток характеризует потенциал действия (ПД). Последний определяется функционированием ионных каналов, пропускающих через мембрану кардиомио-цитов строго определённые ионы с определённой скоростью. При этом ионный канал может находиться в трёх состояниях: активации (готовность пропускать ион), инактивации (канал в данный момент проводит ион и закрыт для приёма нового иона) и покоя (восстановление после окончания проведения иона). Характеристика ионных токов в различные фазы ПД. • Фаза 0 — быстрая деполяризация клеточной мембраны, связанная с быстрым входящим током ионов натрия через натриевые каналы. • Фаза 1 — короткий начальный период реполяризации, вызванный в основном выходящим из клетки током ионов калия. • Фаза 2 — период медленной реполяризации, обусловленный в основном медленным движением ионов кальция внутрь клетки через кальциевые каналы. • Фаза 3 — период быстрой реполяризации, во время которой ионы калия перемещаются из клетки. • Фаза 4 — полная реполяризация, или потенциал покоя. Во время этой фазы ионы калия поступают внутрь клетки, а ионы натрия и кальция перемещаются из клетки. Антиаритмические лекарственные средства -Ф- 313 ПД значительно отличается в различных отделах миокарда и проводящей системе сердца, так как обусловлен разными ионными потоками. В синусовом и АВ-узле амплитуда ПД обусловлена в основном вхождением кальция в клетку по медленным ионным каналам, а в остальных отделах проводящей системы сердца и кардиомиоци-тах — быстрым входящим током ионов натрия по натриевым каналам. Классификация Антиаритмические препараты подразделяют на 4 класса. • I класс — мембраностабилизирующие препараты (блокаторы быс - 1а — удлиняющие реполяризацию (хинидин, прокаинамид, ай- - lb — укорачивающие реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мек-силетин). - 1с — практически не влияющие на реполяризацию (пропафенон, морацизин, этацизин, аллапинин).
• II класс — R-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопро-лол, надолол). • III класс — средства, удлиняющие реполяризацию и действующие на калиевые каналы (амиодарон, соталол, бретилия тозилат, ни-бентан). • IV класс — блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем). Некоторые ЛС не входят в представленную классификацию, но обладают антиаритмическими свойствами. • м-Холиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для увеличения ЧСС при брадикардиях, особенно связанных с вегетативной дисфункцией синусового узла. • Сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин) применяют для уменьшения ЧСС. • Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и пе-рорального применения). • Трифосаденин, аденозин. • Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, хинаприл, лизиноприл) эффективны при желудочковых нарушениях ритма.
Основные фармакодинамические параметры антиаритмических препаратов представлены в табл. 13-1, 13-2, 13-3. Таблица 13-1. Основные фармакодинамические параметры антиаритмических препаратов
Примечание. (+) — умеренное положительное влияние; (0) — влияние отсутствует; (—) — умеренное отрицательное влияние; (—) — выраженное отрицательное влияние; (------- ) — очень сильное отрицательное влияние; (?) — сведения не обнаружены. Антиаритмические лекарственные средства -О- 315 Таблица 13-2.Клинико-фармакологические свойства антиаритмических пре
Примечания. (Т) — увеличение, (І) — уменьшение, (0) — не влияет. 1 Может угнетать поражённый синусовый узел. 2 Начальная стимуляция высвобождающимся эндогенным норадреналином 3 Антихолинергический эффект и прямое депрессивное действие. Т1/2 активных метаболитов значительно больше. Может быть эффективным при предсердных аритмиях, вызванных сердечными гликозидами. 316 ■♦• Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 13 Антиаритмические лекарственные средства -О- 317
Класс I — мембраностабилизирующие препараты Мембраностабилизирующие препараты — основная группа ЛС для лечения нарушений сердечного ритма. Первое описание антиаритмического эффекта хинина (предшественника хинидина) принадлежит Венкебаху (1875), хотя антиаритмические свойства хинина известны с середины XVIII века. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Большинство ЛС I класса уменьшает скорость нарастания ПД, не влияет на потенциал покоя, удлиняет рефрактерный период и подавляет аномальную эктопическую активность. Основной механизм действия — селективное блокирование натриевых каналов. Это приво- лит к снижению максимальной скорости деполяризации и удлинению рефрактерного периода предсердий и желудочков, невосприимчивости миокарда к эктопическим водителям ритма или прерыванию волны повторного входа возбуждения. Исследования с применением техники фиксации потенциала позволили разделить антиаритмические препараты I класса на действующие преимущественно на активированные каналы (хинидин) и инактивированные каналы (лидокаин, мексилетин). Препараты первой подгруппы увеличивают длительность ПД, а второй — уменьшают. Препараты I класса разделяют также по скорости восстановления чувствительности натриевых каналов. После введения лидокаина и мексилетина происходит быстрое восстановление чувствительности канала, поэтому они более эффективны при быстрых аритмиях (желудочковой экстрасистолии с коротким интервалом сцепления, частых пароксизмах желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков), хинидиноподобные препараты, наоборот, лучше применять при медленных аритмиях. Таким образом, несмотря на то, что все антиаритмические препараты I класса имеют принципиально общий механизм действия (блокада быстрых натриевых каналов), они различаются между собой выраженностью влияния на ПД и рефрактерный период, что и лежит в основе их подразделения на подклассы: ЛС 1а класса умеренно удлиняют ПД и рефрактерный период, lb класса не влияют на ПД или укорачивают его, 1с класса не влияют на рефрактерный период и замедляют проведение. Кроме того, препараты I класса могут уменьшать вход ионов кальция внутрь клетки и выход ионов калия из клетки (местноанестези-рующие средства). Антихолинергическими свойствами обладают препараты 1а и некоторые препараты 1с класса. Эти эффекты наиболее выражены у хинидина, что следует учитывать при его назначении больным с глаукомой или аденомой предстательной железы. Ваголитический эффект отмечен также у этмозина, этацизина, аллапинина. Хинидин оказывает также а,- и а2-адреноблокирующее действие. Большинство антиаритмических препаратов 1а класса также снижает возбудимость миокарда вследствие снижения амплитуды ПД и Увеличения порогового потенциала, а также удлинения эффективного Рефрактерного периода (в предсердиях на 50%, в желудочках на 10%). Наиболее выраженным действием обладает хинидин. 318 ■♦• Клиническая фармакология -О- Часть II -О Глава 13 Антиаритмические препараты 1а класса также угнетают проводимость вследствие удлинения ПД. Препараты lb класса практически не влияют на проводимость, так как не изменяют ПД (а лидокаин укорачивает его). Препараты 1с класса оказывают разнонаправленное действие на ПД и рефрактерный период; способность значительно угнетать проводимость ограничивает их применение, так как возможны тяжёлые аритмогенные реакции. Таким образом, при нарушениях сердечного ритма на фоне замедления проводимости предпочтительно применение препаратов lb класса. Многие антиаритмические препараты вызывают снижение сократимости, особенно при парентеральном введении или передозировке, а также у больных с застойной сердечной недостаточностью. К препаратам, значительно угнетающим сократимость, можно отнести хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Лидокаин и большинство препаратов lb класса практически не влияют на сократимость. Следовательно, при наличии у больного застойной сердечной недостаточности опасно применять большинство препаратов 1а и 1с классов. Несмотря на антихолинергические свойства, препараты 1а класса могут уменьшать автоматизм за счёт снижения скорости медленной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток. Таким образом, у препаратов 1а и 1с классов во влиянии на синусовый узел сочетаются прямое (угнетающее) и непрямое (ваголитическое) действия. Следует отметить, что при исходной дисфункции синусового узла, как правило, более ярко проявляется прямое (угнетающее) на него действие. Больным с дисфункцией синусового узла не следует назначать мексилетин. Препараты 1а класса увеличивают ЧСС вследствие ваголитичес-кого действия, а также рефлекторного усиления симпатического влияния в ответ на снижение АД. ОПСС может снижаться вследствие прямого действия на ГМК сосудов (хинидин, прокаинамид) или значительно повышаться (пропафенон). При применении некоторых препаратов (например, прокаинамида, хинидина, этацизина, пропа-фенона) возможно снижение систолического и диастолического давления, что связано как с уменьшением ОПСС, так и с прямым отрицательным инотропным действием. Практически не влияют на АД препараты lb класса. Наиболее характерные изменения на ЭКГ при назначении антиаритмических препаратов I класса представлены в табл. 13-4. При ! Антиаритмические лекарственные средства <> 319 Таблица 13-4. Влияние некоторых антиаритмиков I класса на интервалы ЭКГ
Примечание. (+) — умеренное увеличение, удлинение; (++) — выраженное удлинение; (+++) — чрезмерное удлинение; (—) — умеренное укорочение, снижение; (—) — выраженное укорочение. применении антиаритмических препаратов 1а и 1с классов указанные изменения закономерны; допустимым считают удлинение QRS на 25% и Q—Тло 30% исходных значений (с учётом ЧСС). Фармакокинетика Основные фармакокинетические параметры антиаритмических препаратов представлены в табл. 13-3. Прокаинамид образует метаболит N-ацетилновокаинамид, обладающий выраженной противоаритмической активностью и метабо-лизируемый в 2-3 раза дольше прокаинамида. У мексилетина выделено 8 метаболитов, 2 из них обладают антиаритмической активностью. Следует отметить, что мексилетин выделяется почками и реабсорбируется преимущественно при щелочной реакции мочи, а его метаболиты активно реабсорбируются при любых значениях рН мочи. Ряд препаратов (лидокаин, прокаинамид, морацизин, этацизин) обладает низкой биодоступностью в связи с выраженным эффектом первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют в основном парентерально, а доза морацизина и этацизина значительно выше при приёме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая биодоступность характерна для хинидина, мексилетина, фенитоина. В наибольшей степени связываются с белками крови хинидин, фенитоин и пропафенон. Это необходимо учитывать при комбинации этих препаратов с другими ЛС (например, хинидин может значительно повышать концентрацию дигитоксина в плазме крови). Лидокаин имеет короткий Т . Большинство препаратов необходимо принимать с интервалом 6-8 ч. Препараты с большим Т
(например, мексилетин) применяют с более длительными интервалами. Созданы пролонгированные формы хинидина с Т1/2 приблизительно 10 ч; их можно назначать 2 раза в сутки. Пища замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость нарастания и максимальное значение концентрации хинидина в крови. Многие препараты (например, прокаинамид) в большей степени выделяются с мочой, чем с жёлчью, поэтому при ХПН необходима коррекция их дозы. При изменении рН мочи значительно меняется скорость выведения хинидина, являющегося основанием: при рН ниже 6,0 средняя концентрация хинидина в суточной моче равна 115,84 мкг/мл, при рН выше 7,5 — 13,8 мкг/мл. Показания и режим дозирования Препараты 1а класса можно применять при наджелудочковых и желудочковых аритмиях различного генеза. Однако они наиболее эффективны при лечении наджелудочковых аритмий. Так, хинидин купирует мерцательную аритмию более чем у 80% больных (даже при большой длительности заболевания). Антиаритмический эффект хинидина развивается, как правило, при применении насыщающих доз, а нормальный ритм восстанавливается обычно не раньше чем на 2-е сутки лечения. Поэтому для оказания неотложной помощи при приступе мерцательной аритмии более показано парентеральное введение других препаратов 1а класса (новокаинамида). При пароксизмаль-ных тахикардиях применять эти препараты следует с осторожностью, учитывая их холиноблокирующий эффект (в этих случаях можно их сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая активность определяет также необходимость осторожного применения препаратов 1а класса при лечении больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. Следует принимать во внимание отрицательный инотропный эффект этих препаратов при лечении аритмий у больных с острым инфарктом миокарда. Препараты lb класса наиболее эффективны при желудочковых аритмиях. Лидокаин считают высокоэффективным и малотоксичным препаратом, к тому же он практически не влияет на сократимость миокарда и тонус сосудов. В связи с низкой биодоступностью и коротким Т препарат необходимо вводить парентерально (часто в/в капельно). Триметин практически по антиаритмической активности не отличается от лидокаина, однако значительно хуже переносится. Мексилетин и фенитоин отличаются от остальных препаратов lb клас- Антиаритмические лекарственные средства -О- 321 са тем, что их можно применять как парентерально, так и внутрь, однако они чаще, чем лидокаин, вызывают побочные эффекты. При желудочковой экстрасистолии, связанной с интоксикацией сердечными гликозидами, препарат выбора — фенитоин, применение остальных антиаритмических препаратов до устранения симптомов интоксикации неэффективно и небезопасно. Препараты 1с класса высокоэффективны при различных видах нарушений сердечного ритма. Так, этацизин купирует желудочковую экстрасистолию более чем у 70% больных, а эффективность других препаратов этой группы может достигать 80-90%. Однако препараты 1с класса вызывают много побочных эффектов, в том числе арит-могенные реакции (часто). Несмотря на высокую антиаритмическую эффективность, препараты 1с класса не предотвращают фатальных желудочковых пароксизмальных тахиаритмий и не увеличивают продолжительность жизни пациентов. Режим дозирования антиаритмических ЛС I класса представлены в табл. 13-5. Таблица 13-5. Режим дозирования антиаритмических лекарственных средств I класса
■ Заказ № 213.
Побочные эффекты и противопоказания Для препаратов 1а класса наиболее характерны диспептические расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение аппетита (чаще при применении хинидина, реже — прокаинамида, мек-силетина). Возможно развитие нейротоксического действия (головная боль, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами), а также аллергических реакций. Перед началом приёма хинидина следует провести пробу на переносимость в связи с возможностью идиосинкразии. Прокаинамид может вызвать синдром, напоминающий СКВ, и агранулоцитоз. Побочные эффекты препаратов lb класса часто возникают в виде головокружения, головной боли, редко — судорожного синдрома. Побочные действия препаратов 1с класса аналогичны таковым препаратов классов 1а и lb; часто развиваются аритмогенные реакции. Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС I класса — сердечная недостаточность ПБ—III степеней, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами. Антиаритмические препараты 1а и 1с классов не назначают больным с нарушением внутрижелудочковой проводимости (QRS >0,12 с). Необходимо осторожно назначать эти препараты при синдромах слабости синусового узла, Вольфа—Пар-кинсона—Уайта. Препараты 1а класса не назначают больным с удлинённым интервалом Q—T. Поскольку большинство препаратов мета-болизируется в печени, их не следует назначать при печёночной недостаточности. Лекарственное взаимодействие Следует избегать одновременного назначения антиаритмических препаратов, относящихся к одному классу. Комбинации препаратов 1а класса с р-адреноблокаторами широко используются, особенно для купирования и профилактики мерцания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе и у больных с синдромом Вольфа—Паркинсона-Уайта. Эффективны также комбинации Р-адреноблокаторов с препаратами lb класса. Потенциально опасным следует признать сочетание хинидина с амиодароном из-за однонаправленного действия на электрическую активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мек-силетина с амиодароном высокоэффективно. Антиаритмические лекарственные средства -О- 323 Класс II - бета-адреноблокаторы З-Адреноблокаторы оказывают антиаритмическое действие вследствие блокады соответствующих рецепторов. Р-Адреноблокато-ы вызывают отрицательные хроно-, батмо-, ино- и дромотропный эффекты. Они угнетают автоматизм синусового узла, подавляют эктопические очаги в предсердиях, предсердно-желудочковом соединении и (в меньшей степени) в желудочках, снижают скорость проведения возбуждения, увеличивают соотношение между длительностью рефрактерного периода и сердечного цикла. Препараты этой группы угнетают проведение импульсов через предсердно-желудоч-ковое соединение и по пучку Кента преимущественно в антеградном и в незначительной степени в ретроградном направлениях. Многие (3-адреноблокаторы оказывают мембраностабилизирующее действие, но лишь при достижении концентраций в крови, во много раз превышающих среднетерапевтические. Антиаритмическое действие р-адреноблокаторов связано с изменением фазы 4 ПД, особенно в пейсмекерных клетках (пропранолол), и торможением выхода К+из кардиомиоцитов (соталол). Кроме того, р-адреноблокаторы могут блокировать потенциалозависимые медленные кальциевые каналы. Антиаритмический эффект препараты вызывают в меньших дозах, чем антиангинальный и гипотензивный эффекты. Отмечено, что антиаритмическое действие р-адреноблокаторов при лечении мерцательной аритмии и синусовой тахикардии не возрастает при увеличении их дозы в 2 раза по сравнению с первоначальной. Наиболее выраженный антиаритмический клинический эффект отмечен при назначении р-адреноблокаторов без внутренней адре-номиметической активности. Учитывая отрицательные хроно-, ино-и дромотропный эффекты препаратов, при их сочетании с другими антиаритмическими ЛС необходима особая осторожность. В качестве антиаритмических средств р-адреноблокаторы назначают при синусовой тахикардии любого генеза (кроме тахикардии при интоксикации сердечными гликозидами), пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, пароксизмальной мерцательной аритмии (в комбинации с сердечными гликозидами), синдроме Вольфа-Пар-кинсона-Уайта. Препараты менее эффективны при желудочковой экстрасистолии. Однако при наличии желудочковых экстрасистол в период восстановления после острого инфаркта миокарда р-адрено-локаторы могут предупредить внезапную смерть больного от нару-11*
шения сердечного ритма. Таким образом, они значительно снижают риск смерти у больных после инфаркта миокарда. В-Адреноблокаторы — препараты выбора при аритмиях, провоцируемых физическими нагрузками. Способность В-адреноблокаторов укорачивать интервал Q— Т позволяет применять их при синдромах удлинённого Q- Т (врождённые синдромы Романо-Уорда и Эрведа-Ланге-Нильсена). Класс III - ингибиторы реполяризации Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Антиаритмические препараты III класса удлиняют ПД и, как и препараты I класса, увеличивают рефрактерный период в предсердиях, желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Кроме того, эти препараты оказывают антиадренергическое и мембраностабилизирую-щее действия. Эта группа препаратов включает амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан. • Амиодарон вызывает выраженное уменьшение амплитуды ПД и скорости спонтанной диастолической деполяризации пейсмекер-ных клеток. Препарат практически не влияет на скорость деполяризации (фазу 0) других (непейсмекерных) клеток, в основном только удлиняя продолжительность ПД и рефрактерные периоды предсердий и желудочков. При постоянном применении мембра-ностабилизирующий эффект препарата менее выражен. Выявлено также влияние больших доз амиодарона на быстрые натриевые и медленные кальциевые каналы. Важной особенностью амиодарона считают его антиангинальный эффект, связанный с неконкурентной блокадой а- и В-адренорецепторов. Ещё одна особенность амиодарона — его влияние на обмен тиреоидных гормонов. Препарат ингибирует превращение тетрайодтиронина в трийодтиронин (блокада тироксин дейодиназы) и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Всё это ослабляет стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев недостаток трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и тиреотоксикозу. При пероральном приёме амиодарон практически не влияет на центральную гемодинамику и сократительную способность миокарда, хотя вследствие развившейся брадикардии и сни- Антиаритмические лекарственные средства -Ф- 325 жения ОПСС возможно увеличение минутного объёма. При парентеральном введении, напротив, возможен умеренный отрицательный инотропный эффект. • Соталол обладает выраженным fi-адреноблокирующим действием, однако, в отличие от истинных В-адреноблокаторов, удлиняет ПД кардиомиоцитов. Поэтому он вызывает как угнетение предсердно-желудочковой проводимости и снижение ЧСС (характерны для в-адреноблокаторов), так и удлинение рефрактерных периодов в предсердиях, желудочках, проводящей системе (характерны для антиаритмических препаратов III класса). Соталол подобно В-адре-ноблокаторам оказывает выраженное антиангинальное действие, а также умеренно угнетает сократимость миокарда. • Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренергическое действие и удлиняет ПД кардиомиоцитов (прежде всего в желудочках). Антиадренергические эффекты препарата связаны с уменьшением выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и таким образом влияния нейромедиатора на ад-ренорецепторы. фармакокинетика Фармакокинетика амиодарона может быть представлена двумя фазами: фазой распределения и выведения препарата из крови и фазой распределения и выведения из жировой ткани, в которой он может накапливаться. В первой фазе возможно как сравнительно быстрое накопление препарата (3-Ю дней), так и сравнительно быстрое его выведение. Однако полное антиаритмическое действие препарата регистрируют обычно через 2-3 нед даже при применении нагрузочных доз. Препарат медленно выводится из организма; Т1/2 равен ЗОНО сут (в среднем около 50 сут). Учитывая, что амиодарон в значительной степени накапливается в жировых тканях, нет строгой корреляции между его концентрацией в плазме крови и антиаритмическим эффектом. Амиодарон связывается с белками крови более чем на 95%, что следует учитывать при его комбинации с другими ЛС, интенсивно связывающимися с белками плазмы крови, например хи-нидином, дигоксином, прокаинамидом. Амиодарон в основном выводится с жёлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме, а при интоксикации им гемосорбция малоэффективна. В отличие от амиодарона, соталол не метаболизируется в печени, е связывается с белками и преимущественно выводится почками.
Поэтому при передозировке возможно применение гемодиализа. При ХПН необходимо значительное снижение дозы и кратности назначения соталола (при клиренсе креатинина 10-30 мл/мин каждую последующую дозу назначают через 36-48 ч). Показатели фармакокинетики амиодарона и соталола приведены в табл. 13-6. Таблица 13-6. Фармакокинетические показатели антиаритмических препаратов III класса
Показания и режим дозирования Учитывая, что амиодарон удлиняет рефрактерный период предсердий и желудочков, его применяют при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Доказана высокая эффективность препарата для профилактики приступов пароксизмальной мерцательной аритмии. Амиодарон применяют также как эффективное средство для профилактики и лечения пароксизмальных аритмий при синдроме преждевременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа-Паркин-сона-Уайта, Клерка-Леви-Кристеско). Основное показание к применению амиодарона — профилактика желудочковых тахиарит-мий у больных с высоким риском внезапной смерти. В связи с анти-ангинальной активностью и отсутствием существенного неблагоприятного влияния на сократимость миокарда амиодарон широко используют при лечении ИБС, особенно при сопутствующих нарушениях сердечного ритма или сердечной недостаточности. У больных с аритмиями в стадии восстановления после инфаркта миокарда амиодарон может предотвратить внезапную смерть от нарушения сердечного ритма. Насыщающие дозы амиодарона обычно составляют 600—800 мг/сут (редко до 1200 мг/сут) в течение 3-5 дней, затем дозу препарата постепенно снижают. Обычная поддерживающая доза 200— Антиаритмические лекарственные средства ♦ 327 400 мг/сут. Учитывая выраженную способность препарата к кумуляции, как правило, назначают прерывистую схему приёма, например течение 5 дней в неделю или через день. Соталол также эффективен при наджелудочковых аритмиях. В связи с более выраженной, чем у амиодарона, (3-адреноблокирующей активностью соталол применяют у больных с сопутствующей артериальной гипертензией и ИБС. Соталол вводят в вену струйно по 1— 1,5 мг/кг (не более 2 мг/кг) и внутрь по 100-600 мг/сут. Бретилия тозилат в настоящее время не находит широкого применения из-за относительно высокой частоты побочных эффектов (чаще всего выраженного снижения АД). В основном препарат применяют при опасных для жизни желудочковых аритмиях для преме-дикации перед дефибрилляцией или при неэффективности других антиаритмических препаратов. Побочные эффекты и противопоказания В остром лекарственном тесте препараты III класса могут вызвать угнетение автоматизма синусового узла и АВ-проводимости вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала Q- Тиногда развиваются тяжёлые аритмогенные реакции (пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт»). При длительном лечении амиодароном побочные эффекты связаны с накоплением препарата в различных органах и тканях или с постепенным формированием местных аутоиммунных реакций (окрашивание роговиц, гиперпигментация кожи, очаговый лёгочный фиброз). Наиболее серьёзны осложнения со стороны лёгких, возникающие у 2-7% больных (при приёме в течение 1 года или более — У Ю-15%). Препарат может спровоцировать развитие как гипер-, так и гипотиреоза (обычно у больных с нарушением функций щитовидной железы). Следует отметить, что при приёме в низких дозах он сравнительно редко вызывает серьёзные побочные реакции. Побочные эффекты соталола такие же, как у других Р-адренобло-каторов, например брадикардия, астенический синдром, одышка, повышенная утомляемость. Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС III клас-- хроническая сердечная недостаточность ПБ-Ш степеней, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокады II—III степеней, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами, синдром сласти синусового узла. Назначение амиодарона при удлинённом
интервале б-Г может привести к неблагоприятным последствиям. Непредсказуемость изменения функций щитовидной железы при приёме амиодарона ограничивает его применение у больных с клинически значимой патологией щитовидной железы. Противопоказания для приёма соталола те же, что и для других р-адрено-блокаторов. Лекарственное взаимодействие Амиодарон может значительно повышать концентрацию сердечных гликозидов и некоторых других препаратов в плазме крови, поэтому назначать его больным, принимающим сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью. Соталол не конкурирует с другими препаратами за связь с белком. Все препараты III класса при назначении одновременно с блока-торами кальциевых каналов или р-адреноблокаторами могут вызвать АВ-блокаду и угнетение сократимости. Класс IV - блокаторы медленных кальциевых каналов Из большой группы препаратов, блокирующих медленные кальциевые каналы, при аритмиях обычно применяют верапамил, реже дилтиазем. Эти ЛС угнетают автоматизм синусового узла и АВ-про-водимость, так как спонтанная диастолическая деполяризация клеток синусового узла и проводимость по верхней и средней частям предсердно-желудочкового узла обусловлены в основном движением ионов кальция. При патологических состояниях, когда угнетается натриевый ток (ишемии), кальциевый ток может стать ведущим и в других клетках миокарда. Показания и режим дозирования Верапамил и (в меньшей степени) дилтиазем применяют при лечении наджелудочковых нарушений сердечного ритма (экстрасисто-лии, мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии). Верапамил более чем в 85% случаев купирует приступ пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, а после купирования его можно применять для профилактики приступов. Антиаритмические лекарственные средства -Ф- 329 При синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта и сопутствующих па-ксизмальных надЖеЛуд0чковых тахикардиях препараты этого класса применяют только при ортодромных тахикардиях (когда волна возбуждения проходит по предсердно-желудочковому соединению в обычном направлении, при наличии неуширенных комплексов на ЭКГ). При мерцательной аритмии верапамил редко купирует пароксизмы тахикардии, но может снижать ЧСС. Для купирования приступа наджелудочковой тахикардии верапамил обычно вводят в дозе 5—10 мг (редко 20 мг) в изотоническом растворе натрия хлорида в/в медленно. В неотложной ситуации верапамил можно ввести в вену и без разведения в изотоническом растворе натрия хлорида, однако при этом чаще возникают такие осложнения, как острая артериальная гипотензия. Внутрь верапамил назначают до 300 мг в сутки. Побочные эффекты и противопоказания При применении антиаритмических препаратов IV класса могут развиться синоатриальная или АВ-блокада и замедление проводимости в каком-либо отделе проводящей системы предсердий. Следует соблюдать особую осторожность при сочетании препаратов этой группы с р-адреноблокаторами, а также у больных с антидромными наджелудочковыми тахикардиями при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Основные противопоказания — выраженная брадикардия, синдром слабости синусового узла, тяжёлая сердечная недостаточность. В связи с возможным усилением тахикардии следует соблюдать осторожность при назначении препаратов больным с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта и антидромной пароксизмальной тахикардией или мерцательной аритмией (когда волна возбуждения проводится по предсердно-желудочковому соединению в ретроградном направлении). Выбор антиаритмического препарата Выбор антиаритмического препарата остаётся трудной и до сих пор Д° конца не решённой задачей. В ряде случаев возникает необходимость в комбинировании антиаритмических ЛС различных класів (табл. 13-7).
Примечание. (++) — комбинация высокоэффективна; (+) — комбинация эффективна; (0) — комбинация неэффективна; (—) — комбинация потенциально опасна; (?) — комбинация недостаточно изучена. С нашей точки зрения, можно предложить несколько принципиальных подходов к выбору антиаритмического препарата. 1. Выбор препарата с учётом его максимальной эффективности при • при пароксизмальной наджелудочковой АВ-тахикардии — вера-памил или трифосаденин; • при желудочковой экстрасистолии — препараты класса 1с; • при идиопатической пароксизмальной желудочковой тахикардии (без органических поражений сердца), проявляющейся при ЭКГ в виде блокады правой ветви пучка Гиса и резкого отклонения электрической оси влево — верапамил. Некоторые препараты также достаточно эффективны (например, хинидин при купировании мерцания предсердий), однако их эффективность ниже, чем у приведённых выше. 2. Выбор препарата на основе патогенеза аритмии. В 1990 г. рабо Недостаток представленной схемы — часто невозможно точно выделить патогенетический механизм аритмии. 3. Выбор препарата на основе этиологии аритмии и сопутствующей Антиаритмические лекарственные средства <0> 331
Таблица 13-8. Выбор антиаритмического препарата с учётом патогене
Уязвимый параметр Автоматизм
Блокаторы быстрых натриевых каналов
Блокаторы быстрых натриевых каналов
р-Адреномимети-ки, холиноблока-торы, блокаторы медленных кальциевых каналов
Р-Адреноблока-торы
Желудочковые аритмии, вызванные сердечными гликозидами
Задержанные постдеполяризации (подавление) Аритмии, связанные с повторным входом возбуждения (re-entry)
Блокаторы быстрых натриевых каналов (кроме класса lb)
Тахикардия с циркуляцией возбуждения при синдроме Вольфа-Паркин-ЕРНа-Уайта
Мономорфная Желудочковая тахикардия 332<> Клиническая фармакология <?■ Часть II ■$• Глава 13 Антиаритмические лекарственные средства -0- 333
Трепетание предсердий тип II Мерцание предсердий Циркуляция возбуждения при синдроме Вольфа Пар-кинсона—Уайта Поли- и мономор-фная (устойчивая) желудочковая тахикардия Фибрилляция желудочков Аритмии, связанные (зависимые Реципрокная предсердно-желу-дочковая тахикардия (синдром Вольфа—Паркин-сона-Уайта) Желудочковая тахикардия, чувствительная к верапа-милу Тахикардия с циркуляцией возбуждения при синдроме Вольфа-Паркин-сона—Уайта Окончание табл. 13-J
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Рефрактерный период (удлинение) Рефрактерный период (удлинение) Рефрактерный период (удлинение) с обратным входом возбуждения от кальциевых каналов)
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Блокаторы медленных кальциевых каналов Иногда выбор антиаритмического препарата идёт от противного, с учётом противопоказаний к назначению другого. Например, (3-ад-реноблокаторы противопоказаны пациентам с наджелудочковой экстрасистолией и сопутствующей бронхиальной астмой, а верапамил в этом случае можно считать препаратом выбора. Необходимо учитывать, что антиаритмическим и аритмогенным эффектами обладают и ЛС других групп (табл. 13-9, 13-Ю). Таблица 13-9. Антиаритмические эффекты ЛС
Группа препаратов или МНН Сердечные гликозиды Брадикардия при мерцании предсердий Купирование пароксизмальной надже-лудочковой тахикардии
Купирование пароксизмальной надже-лудочковой тахикардии Блокада синусового узла Купирование пароксизмальной надже-лудочковой тахикардии
Блокада быстрых натриевых каналов в высоких дозах Магния сульфат Купирование желудочковых тахикардии типа «пируэт», реже — наджелудочко-вых тахикардии Таблица 13-Ю. Аритмогенные эффекты ЛС
Группа препаратов или МНН
Р-Адреномиметики
Атропин
Холиномиметики
334 <$• Клиническая фармакология ♦ Часть II Окончание табл. 13-Ю
- сведения не обнаружены. ИНОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Сократительная функция миокарда — один из основных факторов, определяющих состояние кровообращения. В конечном итоге сокращение кардиомиоцитов происходит при связывании ионов кальция с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом. Усиление сократимости миокарда может быть обусловлено увеличением скорости нарастания концентрации ионов кальция в кардиомиоцитах или повышением чувствительности к нему сократительных белков. Повышение количества внутриклеточного кальция может быть обусловлено следующими факторами (рис. 14-1). • Угнетение активности Na+,K+-ATcDa3bi. Na+,K+-ATOa3a — основная точка приложения действия сердечных гликозидов.
гис. 14-1. Механизм действия препаратов с положительным инотропным эффектом. АЦ — аденилатциклаза, ПК — протеинкиназа, ФДЭ — фосфоди-эстераза, СР — саркоплазматический ретикулум.
• Повышение содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в кардиомиоцитах [при стимуляции р,-адренорецепторов (добутамин, допамин), торможении активности фосфодиэстеразы (амринон)]. • Повышение чувствительности сократительных белков кардиомио-цитов к ионам кальция (левосимендан). Сердечные гликозиды Сердечные гликозиды применяют при сердечной недостаточности вследствие сочетания у них трёх основных фармакодинамических эффектов: отрицательного хронотропного, неиромодулирующего и положительного инотропного. За более чем 200-летний период применения интерес к этой группе препаратов угасал и снова возрождался. До настоящего времени некоторые аспекты их клинического использования до конца не изучены. Классификация Традиционно сердечные гликозиды подразделяют на полярные (гидрофильные) и неполярные (липофильные). Полярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в воде, плохо — в липидах, недостаточно всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся строфантин, коргликон. По мере снижения полярности гликозиды становятся более липофильными, повышается абсорбция в ЖКТ, в большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергаются печёночной биотрансформации. По степени липофильности в порядке её нарастания сердечные гликозиды можно распределить следующим образом: ланатозид Ц < дигоксин < метилдигоксин < дигитоксин. В клинической практике сохраняют своё значение дигоксин, ланатозид Ц и строфантин. Дигитоксин применяют редко в связи с большим Т , а фармакодинамические эффекты корглико-на наименее выражены. Применение строфантина ограничено стационарными условиями. Метилдигоксин отличается от дигоксина лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на основные фармакодинамические параметры, поэтому препарат практически не применяют. Инотропные лекарственные средства ♦ 337 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Сердечные гликозиды угнетают Na+,K+-ATOa3y (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что вызывает повышение содержания ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей актина и миозина. Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов — положительный инотропный, отрицательные дромотропный и хро-нотропный эффекты. Положительное батмотропное действие проявляется при введении препаратов в субтоксических и токсических дозах (связано с повышением в клетке содержания Са2+ и снижением К+). • Положительное инотропное действие сердечных гликозидов проявляется увеличением силы и скорости сокращения миокарда. В результате усиления сократимости увеличиваются ударный и минутный объёмы. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объёма сердца наряду с повышением тонуса кардиомиоцитов приводит к уменьшению размеров сердца и снижению потребности миокарда в кислороде. • Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов проявляется повышением рефрактерности предсердно-желудочкового узла, поэтому эти препараты применяют при пароксизмах супра-вентрикулярных тахикардии и тахиаритмий. При тахисистоличес-кой форме фибрилляции предсердий сердечные гликозиды способствуют снижению частоты желудочковых сокращений, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с нарушением предсердно-желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызвать дальнейшее её ухудшение вплоть до АВ-блокады и появления приступов Морга-ньи-Адамса-Стокса. При синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта сердечные гликозиды, замедляя АВ-проводимость, способствуют проведению импульсов в обход АВ-узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии. • Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов характеризуется снижением ЧСС главным образом вследствие снижения автоматизма синусового узла. Повышая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидно-го синуса при повышении сердечного выброса), сердечные гликозиды снижают давление в устье полых вен и правом предсердии, что приводит к устранению рефлекса Бейнбриджа, устраняют
рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на увеличение сердечного выброса. В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме их уже в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной системы (снижение содержания норадреналина в крови). Ингибирование Na+,K+-ATOa3bi в клетках эпителия почечных канальцев приводит к уменьшению реабсорбции Na+, при этом поступление Na+ к дис-тальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается. Фармакокинетика Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Биотрансформация сердечных гликозидов в печени определяется их полярностью — чем выше липофильность, тем активнее они подвергаются метаболизму (табл. 14-1). Биодоступность дигоксина равна 50-80%, ланатозида Ц — 15-45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы крови обладают низкополярные препараты, наименьшим — полярные. Для сердечных гликозидов характерен большой объём распределения (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), т.е. они накапливаются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в жировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. Приблизительно у 10% пациентов возможен кишечный метаболизм дигоксина под влиянием микрофлоры кишечника, что может быть причиной низкой концентрации препарата в плазме крови. Таблица 14-1.Основные фармакокинетические параметры сердечных гликозидов
Инотропные лекарственные средства <!- 339 Показания и режим дозирования Показания к применению сердечных гликозидов — сердечная недостаточность и мерцательная аритмия/трепетание предсердий. В некоторых случаях сердечные гликозиды применяют для профилактики реципрокной узловой предсердно-желудочковой тахикардии. Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление новых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику принципов терапии, основанной на доказательной медицине, основательно изменили фармакотерапию сердечными гликозидами. • Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов АПФ изменило подходы к терапии, позволяя эффективно лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжёлом состоянии без назначения сердечных гликозидов. Осторожность в отношении сердечных гликозидов определяли и результаты клинических испытаний препаратов с положительным инот-ропным действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препаратами выбора. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного пла-цебо-контролируемого исследования, в котором дигоксин не оказывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя симптомы сердечной недостаточности, дигоксин сохраняет своё значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например у пациентов с тяжёлым течением заболевания, несмотря на применение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и р-адреноблокаторов. В настоящее время (З-адреноблокаторы начинают широко использовать при мерцательной аритмии и сердечной недостаточности (сочетают дигоксин с небольшими дозами метопрол |
314-О- Клиническая фармакология ♦ Часть II -v- Глава 13
Таблица 13-3. Фармакокинетические параметры антиаритмических п паратов
320♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 13
322 -v- Клиническая фармакология <0> Часть II -Ф- Глава 13
324 О- Клиническая фармакология <0> Часть II ♦ Глава 13
326 -v> Клиническая фармакология ♦ Часть II -♦• Глава 13
328 -О- Клиническая фармакология •♦■ Часть II ♦ Глава 13
336 -О- Клиническая фармакология ♦ Часть II <• Глава 14
338♦ Клиническая фармакология -♦• Часть II -О- Глава 14