 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6)
CYP2D6 участвует в метаболизме нейролептиков, антидепрессантов, р-адреноблокаторов и других ЛС (см. главу «Клиническая •v- Клиническая фармакология ■♦• Часть I -О- Глава 7 Клиническая фармакогенетика О- 157
-------------------------------------------------------------------- 1---------------------------------------
Популяция (этническая группа)
Белое население США
Афроамериканцы Коренное население Северной Америки
Арабы
Китайцы Европейцы Словаки
Японцы
Ганийцы
Нигерийцы
Египтяне Гренландцы Жители Гонконга
Европейцы
Испанцы
Скандинавы
Белое население США
Афроамериканцы_
Китайцы Европейцы
Белое население США
Коренное население Северной Америки
Европейцы
Азиатское население
Японцы Дигидропири-мидин дегидро-геназа
Белое население США Афроамериканцы Коренное население Северной Америки Окончание табл. 7-1
фармакокинетика»). С генетически обусловленной разной степенью активности этого изофермента связаны различия в выраженности эффектов (как желательных, так и побочных) лекарственных препаратов. • У «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 чаще развиваются по • Однако, если при участии CYP2D6 образуются активные метаболи
Клиническая фармакогенетика ■$■ 159
Мутантный аллель CYP2D6*3A CYP2D6*4A CYP2D6*5 CYP2C9*2 CYP2C9*3 CYP2A6*2 Изменение нуклео-тидной последовательности гена «Выпадение» адени-лового нуклеотида в 2549-м положении Замена цитидилово-го нуклеотида нати-мидиловый в 100-м положении «Выпадение» гена Замена цитидилово-го нуклеотида на ти-мидиловый в 430-м положении Замена аденилово-го нуклеотида на ци-тидиловый в 1075-м положении Замена тимидило-вого нуклеотида на адениловый в 1075-м положении Изменение аминокислотной последовательности белка Отсутствие синтеза белка Замена пролина на цистеин в 34-м положении Отсутствие синтеза белка Замена аргинина на цистеин в 144-м положении Замена изолейцина на лейцин в 359-м положении Замена лейцина на гистидин в 160-м положении Результат мутации Отсутствие активности цитохрома 2D6 Снижение активности цитохрома 2D6 Отсутствие активности цитохрома 2D6 Снижение активности цитохрома 2С9 Снижение активности цитохрома 2С9 Снижение активности цитохрома 2А6 • «Быстрые» метаболизаторы — носители мутантного аллеля, представляющего собой дубликацию гена цитохрома 2D6. Мутации также наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» метаболизаторов по CYP2D6 при применении ЛС — субстратов этого изофермента — отмечено снижение их терапевтической эффективности, поэтому ЛС им следует назначать в дозах, превышающих средние терапевтические. Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) CYP2C9 участвует в метаболизме многих НПВС, фенитоина, пе-роральных гипогликемических средств (производных сульфонилмо-чевины), варфарина и других Л С (см. главу «Клиническая фармако-кинетика»). При применении ЛС — субстратов этого изофермента цитохрома у «медленных» метаболизаторов снижен клиренс этих препаратов и, соответственно, у них чаще отмечают нежелательные лекарственные реакции, например гипогликемию при применении толбутамида и глипизида, кровоизлияния при приёме варфарина, поэтому ЛС, особенно с малой терапевтической широтой, им следует назначать в более низких дозах, например начальная доза варфарина у них равна 1,0—1,5 мг (рекомендуемая начальная доза 5—10 мг). Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С19 (CYP2C19) CYP2C19 участвует в метаболизме имипрамина, диазепама, барбитуратов, вальпроевой кислоты, противомалярийных препаратов (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). «Медленные» метаболизаторы по CYP2C19 являются носителями более 10 мутантных аллелей. Применение у этих лиц ЛС — субстратов CYP2C19 приводит к более частому возникновение нежелательных лекарственных реакций (особенно при применении препаратов с малой терапевтической широтой) или резкому снижению эффективности (например, противомалярийного препарата гидроксихлорохина, так как он превращается в активную форму при участии CYP2C19. Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р4502А6 (CYP2A6) CYP2A6 метаболизирует небольшое количество ЛС, например участвует в превращении никотина в кетинин, 7-гидроксилировании Циклофосфамида и ифосфамида, а также в метаболизме ритонавира (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). «Медленные» метаболизаторы по CYP2A6 — носители мутантного алллеля CYP2A6*2.
Клиническая фармакогенетика •♦- 161
|
Таблица 7-1. Распространённость «медленных» и «быстрых» метаболизато-ров в зависимости от ферментов метаболизма ЛС в различных популяциях
158<£- Клиническая фармакология -v- Часть I -0- Глава 7
160 ♦ Клиническая фармакология -Ф- Часть I О- Глава 7
Гомозиготы по аллелю CYP2A6*2 не гидроксилируют кумарин, следовательно, в стандартных дозах он может вызвать тяжёлые геморрагические осложнения.