ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ

Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение

Как определить диапазон голоса - ваш вокал

Игровые автоматы с быстрым выводом

Как цель узнает о ваших желаниях прежде, чем вы начнете действовать. Как компании прогнозируют привычки и манипулируют ими

Целительная привычка

Как самому избавиться от обидчивости

Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам

Тренинг уверенности в себе

Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком"

Натюрморт и его изобразительные возможности

Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д.

Как научиться брать на себя ответственность

Зачем нужны границы в отношениях с детьми?

Световозвращающие элементы на детской одежде

Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия

Как слышать голос Бога

Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ)

Глава 3. Завет мужчины с женщиной

Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.

Отёска стен и прирубка косяков - Когда на доме не достаёт окон и дверей, красивое высокое крыльцо ещё только в воображении, приходится подниматься с улицы в дом по трапу.

Дифференциальные уравнения второго порядка (модель рынка с прогнозируемыми ценами) - В простых моделях рынка спрос и предложение обычно полагают зависящими только от текущей цены на товар.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Взаимодействие ЛС — изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его примене­нии с другим ЛС, ксенобиотиками, пищей, алкоголем и курением. Клинически значимы взаимодействия ЛС, приводящие к изменению эффективности и/или безопасности фармакотерапии. • На взаимодействии ЛС, повышающем эффективность и/или безо­пасность фармакотерапии, основано рациональное комбиниро­вание ЛС. Примеры рациональных комбинаций ЛС приведены в табл. 5-1.

Таблица 5-1. Примеры рациональных комбинаций Л С

Результат взаимодействия

Взаимодействие лекарственных средств -0* 105

Окончание табл. 5-1

Комбинации ЛС, повышающие безопасность фармакотерапии

• Нерациональные комбинации ЛС снижают эффективность фарма­котерапии. Например, НПВС снижают эффективность ингибито­ров ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при артериаль­ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

• Потенциально опасные комбинации ЛС — взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. Эти ком­бинации могут привести к развитию тяжёлых нежелательных лекар­ственных реакций, представляющих угрозу для жизни больного или увеличивающих расходы на их лечение (составляют 50% затрат на терапию всех лекарственных осложнений).

106 -v- Клиническая фармакология ♦■ Часть I -О* Глава 5

Различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаи­модействие ЛС.

• Фармакокинетическое взаимодействие — влияние одного ЛС на фармакокинетику другого. Результат взаимодействия — изменение концентрации ЛС в плазме крови и, следовательно, в области мо­лекул-мишеней.

• Фармакодинамическое взаимодействие — влияние одного ЛС на процесс возникновения и реализации фармакологического эффек­та другого ЛС (концентрация ЛС в плазме может не изменяться).

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие при всасывании

Этот вид взаимодействия ЛС может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в (ЖКТ. Взаимодействие ЛС при всасыва­нии развивается при их одновременном приёме или при интервале между приёмами Л С менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его можно избежать, если между приёмами ЛС делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при вса­сывании особенно значимо для ЛС с коротким Т_1/2 (менее 12 ч), а также для ЛС, для развития фармакологических эффектов которых необхо­димо быстрое достижение максимальной терапевтической концент­рации в крови (например, снотворных, ненаркотических анальгети­ков), так как даже при незначительном торможении их всасывания достигаются лишь субтерапевтические концентрации в крови и, сле­довательно, не развивается необходимый эффект. Изменение всасы­вания практически не влияет на биодоступность ЛС с Т более 12 ч. Изменение всасывания в ЖКТ одних ЛС под действием других происходит в результате образования хелатных соединений и комп­лексов, изменения рН желудочного содержимого, влияния на нор­мальную микрофлору кишечника, повреждения слизистой оболочки кишечника, изменения моторной функции ЖКТ или содержания гли-копротеина Р.

Взаимолействие лекарственных средств ♦ 107

• Образование комплексов и хелатных соединений, не всасывающих­
ся в ЖКТ (например, при приёме активированного угля или анта-
цидов).

- Назначение актвированного угля — неотъемлемый компонент те­рапии отравлений Л С (барбитуратами, бензодиазепинами и др.).

- Сочетание фторхинолонов (например, ципрофлоксацина, левоф-локсацина) с антацидами или сукральфатом снижает эффектив­ность антибактериальной терапии в результате образования в ЖКТ не всасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с ионами магния, алюминия, кальция или с сукральфатом.

- Тетрациклин образует в ЖКТ не всасывающиеся хелатные соеди­нения с ионами алюминия, кальция, цинка, магния, висмута или железа, поэтому его всасывание уменьшается при сочетании с антацидами, препаратами висмута, а также продуктами питания, содержащими кальций, например молочными продуктами, а при сочетании с препаратами железа приводит к снижению эффек­тивности как антибактериальной терапии, так и лечения железо-дефицитной анемии.

• Изменение рН желудочного содержимого. Поскольку неионизи-
рованные ЛС всасываются в ЖКТ лучше ионизированных, повы­
шение рН желудочного содержимого уменьшает всасывание слабых
кислот (повышает их ионизацию) и улучшает всасывание слабых
оснований.

- Антациды, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибито­ры протонного насоса тормозят всасывание слабых кислот, на­пример кетоконазола и других противогрибковых препаратов — производных азола, непрямых антикоагулянтов, ацетилсалици­ловой кислоты, дигоксина, сульфаниламидов, нитрофуранов, барбитуратов (практически полностью препятствуют развитию снотворного действия).

- Повышение рН желудочного содержимого (например, при при­ёме антацидов) приводит к увеличению всасывания ЛС — слабых оснований. Так, приблизительно на 25% увеличивается всасыва­ние глибутида (повышается вероятность развития гипогликемии), ускоряется растворение оболочки кишечно-растворимых табле­ток (всасывание начинается до их поступления в тонкую кишку).

• Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная
микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании не­
которых Л С (например, дигоксина, эстрогенов), поэтому антибак-

108 -v- Клиническая фармакология -О* Часть I -Ф- Глава 5

териальные ЛС, особенно широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание ЛС.

—При приёме внутрь 10% дозы дигоксина метаболизируется до не­активных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Сочетание препарата с эритроми­цином приводит к повышению концентрации первого в крови, что может сопровождаться развитием нежелательных лекарствен­ных реакций вплоть до гликозидной интоксикации.

—При сочетании с антибиотиками широкого спектра действия сни­жается эффективность пероральных контрацептивов, так как этинилэстрадиол (компонент комбинированных гормональных контрацептивов) после всасывания в печени подвергается конъ­югации, затем конъюгаты с жёлчью поступают в кишечник, где с участием ферментов нормальной микрофлоры гидролизуются до этинилэстрадиола, который затем вновь всасывается. Подавле­ние нормальной микрофлоры кишечника приводит к нарушению кишечно-печёночной рециркуляции этинилэстрадиола.

• Повреждение слизистой оболочки кишечника тормозит всасыва­
ние некоторых ЛС.

—Цитостатики (например, циклофосфамид, винкристин) могут уг­нетать всасывание дигоксина и снижать его эффективность.

—Повреждение слизистой оболочки кишечника — причина нару­шения всасывания препаратов железа, цианокобаламина, фоли-евой кислоты при их сочетании, например, с полимиксинами, тет-рациклинами, неомицином.

• Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению,
либо к замедлению всасывания ЛС.

— Увеличение скорости опорожнения желудка при приёме про-
кинетиков (например, метоклопрамида, домпиридона) обычно
увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся ЛС (на­
пример, этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, цик­
лоспорина, пропроналола), поскольку Л С быстрее поступает в
тонкую кишку с большой поверхностью всасывания, что может
привести к быстрому развитию как терапевтического эффекта
(например, аналгезирующего действия ненаркотических аналь­
гетиков, быстрее достигающих тонкой кишки, где происходит их
всасывание), так и желательных лекарственных реакций. Однако
прокинетики уменьшают всасывание медленно всасывающихся
ЛС (например, дигоксина, циметидина).

Взаимодействие лекарственных средств ■♦• 109

- При стимуляции сокращений кишечника (например, слабитель­ными средствами) всасывание и биодоступность многих ЛС сни­жается.

— При удлинении времени прохождения ЛС по ЖКТ при приёме, например, антихолинергических ЛС, наркотических анальгети­ков, блокаторов Н,-гистаминовых рецепторов, производных фентиазина может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС (например, сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следо­вательно, повыситься риск развития нежелательных лекарст­венных реакций. Кроме того, ЛС, замедляющие моторику ЖКТ, способствуют более длительному контакту ЛС с местнораздража-ющим действием (например, ацетилсалициловой кислоты) со слизистой оболочкой желудка и способствуют развитию их уль-церогенного дейтсвия).

• Влияние на активность гликопротеина Р. Гликопротеин Р представ­ляет собой АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на мембране клеток слизистой оболочки кишечника и участвующий в выведении из них некоторых ЛС (его субстратов) в просвет кишеч­ника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоци-тов, в структурах гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), опухоле­вых клетках и т.д.] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р при сочетании с его ингибиторами может повыситься, что может привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Так, хинидин — сильный ингибитор гликопротеина Р, способствует по­вышению концентрации его субстрата дигоксина и, соответствен­но, повышает риск развития побочных эффектов последнего при комбинированном применении (вплоть до дигиталисной интокси­кации). Субстраты и ингибиторы гликопротеина Р представлены в табл. 5-2.

Таблица 5-2. Субстраты и ингибиторы гликопротеина Р

Субстраты гликопротеина Р

110 "О- Клиническая фармакология ♦ Часть I ♦ Глава 5

Окончание табл. 5-2

Ингибиторы гликопротеина Р

Взаимодействие при распределении

Распределение ЛС зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При хронической сердечной недостаточности в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диу­ретика достигает точки приложения, и диуретический эффект ослаб­ляется. Применение ЛС с положительным инторопным действием (например, сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучше­нию кровоснабжения почек и, следовательно, к усилению эффекта петлевых диуретиков.

• Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (ЛС — слабые кислоты связыва­ются с альбуминами, слабые основания — с а,-кислым гликопро-теином). При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови сво­бодной фракции последнего, тем самым усиливая его фармаколо­гическое действие, в т.ч. и нежелательные эффекты. Этот механизм взаимодействия клинически значим, если ЛС характеризуется не­большим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с бел­ками плазмы более чем на 90%.

—Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90%, его вытеснение из связи с ними не приведёт к значимому измене­нию концентрации в крови свободной фракции ЛС. При объёме распределения, превышающем 35 л, повышение концентрации в крови активной фракции ЛС не имеет клинического значения в связи с перераспределением ЛС в ткани.

—К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и не­большим объёмом распределения, относят, например, фенитоин (связь с белком 90%, объём распределения 35 л), толбутамид

Взаимодействие лекарственных средств ■♦■ 111

(связь с белком 96%, объем распределения 10 л), варфарин (связь с белком 99%, объём распределения 9 л). Например, при вытес­нении из связи с белками плазмы непрямых антикоагулянтов сульфаниламидами или фенилбутазоном увеличивается частота развития кровотечений.

Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации)

ЛС способны вызывать как повышение активности (индукцию) ферментов метаболизма ЛС, так и её снижение (ингибирование) (см. Приложение, табл.1).

• Индукция ферментов метаболизма ЛС — абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения, в т.ч. ЛС. Индукции могут подвергаться ферменты как фазы I метаболизма (изоферменты ци-тохрома Р450), так и фазы II (например, УДФ-глюкуронил транс-фераза). ЛС, вызывающие индукцию ферментов, липофильны, ча­сто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют, как правило, большой Т . Интенсивность индукции ферментов мета­болизма одним и тем же ЛС у различных индивидуумов варьирует.

- Основные механизмы индукции следующие.

♦ Непосредственное воздействие индуктора на регуляторную об­ласть гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, т.е. увеличения актив­ности фермента, метаболизирующего ксенобиотик, под дей­ствием этого же ксенобиотика, (например, аутоиндукция в от­ношении цитохромов подсемейства ПВ фитонцидом чеснока диалил сульфидом, к типичным аутоиндукторам относят бар­битураты).

♦ Стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса (например, индукция изофермента цитохрома Р450 2Е1 этанолом или кетоновыми телами при голодании и сахар­ном диабете).

♦ Взаимодействие молекулы индуктора со специфическими ре­цепторами, относящимися к классу белков-регуляторов транс­крипции (индукция изоферментов цитохрома Р4501А1, ЗА4,2В6).

- В результате индукции ферментов метаболизм ЛС — субстратов
соответствующих ферментов ускоряется, фармакологическая

112*Ф* Клиническая фармакология ♦ Часть І■♦■ Глава 5

активность, как правило, снижается. В клинической практике наиболее широко применяют рифампицин (индуктор изофермен-тов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7).

♦ Индукция ферментов барбитуратами развивается в течение не­
скольких недель, а рифампицина — быстро (выявляют через 2—
4 дня, наиболее выражена через 6-Ю дней приёма). Индукция
ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может
приводить к снижению фармакологической эффективности
непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов,
кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапа-
мила, поэтому для получения необходимого действия возни­
кает необходимость в повышении доз перечисленных препара­
тов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов
метаболизма Л С, дозу сочетаемого с ним Л С следует снизить.

• Ингибирование ферментов метаболизма ЛС — угнетение активно­сти ферментов метаболизма под действием ЛС и ксенобиотиков.

— Основные механизмы ингибирования следующие.

♦ Связывание ЛС (например, циметидина, флуоксетина, омепра-
зола) с геном, регулирующим синтез определённых изофермен­
тов цитохрома Р450.

♦ Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450 или угне­тение взаимодействия цитохрома Р450 с НАДФ-Н-цитохром Р450 редуктазой (например, флавоноиды).

♦ Метаболическая конкуренция, т.е. ингибирование ЛС с высо­ким сродством к определённым ферментам (верапамилом, ни-федипином, исрадипином, хинидином) метаболизма ЛС с бо­лее низким сродством к этим же ферментам.

- Ингибирование ферментов метаболизма ЛС приводит к повыше­
нию концентрации в крови ЛС — субстратов ферментов и увели­
чению их Т , что может стать причиной развития нежелатель­
ных лекарственных реакций. Ингибирование развивается быстрее
индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата).
На скорость ингибирования активности фермента влияют доза
ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует),
а также путь введения (при внутривенном введении взаимодей­
ствие развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших
дозах угнетают активность одновременно нескольких изоформ

Взаимодействие лекарственных средств ♦ 113

ферментов метаболизма (например, флуконазол в дозе 100 мг/сут угнетает активность изофермента цитохрома Р450 2С9, а в дозе 400 мг/сут — и изофермента ЗА4).

♦ Фторхинолоны (ципрофлоксацин и, в меньшей степени, норф-локсацин) ингибируют изофермент цитохрома Р450 1А2 (основ­ной фермент, участвующий в метаболизме теофиллина), поэто­му при сочетании этих препаратов концентрация теофиллина в крови повышается в 4-5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. При наличии в молекуле фторхинолонов радикалов в положениях N1 и С7, препятствующих связыва­нию с цитохромом 1А2, взаимодействие не развивается, поэто­му комбинированное применение, например, ломефлоксаци-на с препаратами теофиллина не противопоказано.

♦ Сочетание варфарина (субстрат изофермента цитохрома Р450 2С9) с сульфаниламидными препаратами (ингибиторами изо­фермента цитохрома Р450 2С9) приводит к усилению антикоагу-лянтного эффекта и повышению риска развития кровотечений.

♦ Макролидные антибиотики ингибируют изофермент цитохро­
ма Р450 ЗА4. По ингибирующей способности их можно раз­
делить на три группы (Periti P., 1992): сильные ингибиторы
(эритромицин), умеренные ингибиторы (кларитромицин), не
влияющие на активность изофермента (азитромицин). При со­
четании препаратов первых двух групп с ЛС — субстратами изо­
фермента цитохрома Р450 ЗА4 могут развиться нежелательные
лекарственные реакции.

ЛС могут также изменять величину печёночного кровотока, «ли-митрующего» метаболизм ЛС с высоким печёночным клиренсом (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). ЛС, уменьшающие величину печёночного кровотока, угнетают метаболизм и, соответственно, уве­личивают биодоступность других препаратов, характеризующихся эффектом «первого прохождения через печень». Например, (3-адре-ноблокаторы (особенно пропранолол) вызывают через несколько дней применения торможение как собственного метаболизма, так и метаболизма лидокаина, хлорпромазина, верапамила и других ЛС.

Взаимодействие при выведении

Взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться вслед­ствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

114-О- Клиническая фармакология -0- Часть I ■<> Глава 5 • Изменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание ЛС, сни­жающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущественно путём пассивной фильтрации, приводит к повы­шению концентрации последних в крови и развитию нежелатель­ных лекарственных реакций. Например, фуросемид повышает кон­центрацию аминогликозидных антибиотиков и повышает риск их нефротоксичности. Аминогликозиды вследствие уменьшения ко­личества функционирующих клубочков могут способствовать на­коплению в организме других ЛС, например дигоксина. Дигоксин при сердечной недостаточности по мере достижения компенсации кровообращения и увеличения скорости клубочковой фильтрации способен увеличить выведение фуросемида с соответствующим увеличением его диуретического действия. • Изменение канальцевой секреции. Некоторые ЛС активно секре-тируются в проксимальной части канальца нефрона. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно ЛС снижает выведение и повышает содержание в организме друго­го препарата (табл. 5-3), что может привести к развитию клиничес­ки значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, повышает его кон­центрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции пос­леднего, а циклоспорин повышает концентрацию в крови этопози-да и увеличивает риск возникновения его токсических эффектов (гемато- и нейротоксичности). Таблица 5-3.Взаимодействие ЛС на уровне канальцевой секреции

Взаимодействие лекарственных средств ♦ 115

• Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются лишь неионизированные молекулы ЛС. В связи с тем, что на сте­пень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (напри­мер, повышение рН натрия гидрокарбонатом и снижение его ас­корбиновой кислотой), могут существенно изменить реабсорбцию ЛС. Так, при кислой реакции мочи возрастает выведение слабых ос­нований (например, морфина, кодеина), а при щелочной — слабых кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения

Таблица 5-4. ЛС, канальцевая реабсорбция которых угнетается при измене­ниях рН мочи

отравлений барбитуратами. При лечении сульфаниламидами для предупреждения развития их побочных эффектов рекомендовано щелочное питьё.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

В звисимости от конечного результата фармакодинамического вза­имодействия ЛС различают антагонизм и синергизм. • Антагонизм — взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или

устранению фармакологических эффектов (отдельных или всех)

одного или обоих ЛС.

- Примером клинически значимого антагонистичного взаимодей­ствия служит снижение НПВС (вследствие торможения синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках) эффективности антигипертензивных ЛС (например, ингибиторов АПФ, диуре­тиков, В-адреноблокаторов).

116 <>■ Клиническая фармакология ♦ Часть I -О- Глава 5

• Синергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспе­чивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каж­дого ЛС в отдельности.

— В результате синергичного фармакодинамического взаимодей­
ствия усиливаются основные и/или побочные эффекты. На­
пример, пропранолол и верапамил оказывают отрицательные
инотропное и хронотропное действия, а также угнетают атрио-
вентрикулярную (АВ) проводимость. Поэтому при сочетании этих
препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что мо­
жет быть причиной осложнений терапии. Гипогликемическое
действие инсулина может значительно усилиться пероральными
гипогликемическим средствами — производными сульфонил-
мочевины, что иногда используют в лечебных целях, но с осто­
рожностью, так как возможно развитие тяжёлой гипогликемии.
Комбинированное применение теофиллина с агонистами (3₂-ад-
ренорецепторов оказывает более сильное бронхорасширяющее
действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом по­
вышается риск развития нарушений ритма сердца. Изменение ки­
шечной микрофлоры, вызываемое антимикробными средствами,
приводит к нарушению синтеза ими витамина К и, тем самым,
потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

- Различают следующие виды синергизма.

♦ Сенситизирующее действие — усиление фармакологического эффекта одного ЛС другим ЛС, самостоятельно не вызываю­щим этого фармакологического эффекта.

♦ Аддитивное действие — фармакологическое действие комбина­ции ЛС сильнее, чем действие одного из компонентов, но мень­ше предполагаемого эффекта их суммы.

♦ Суммация действия — эффект комбинации ЛС равен сумме эф­фектов каждого из компонентов.

♦ Потенцирование — результат комбинации ЛС по выраженнос­ти больше суммы эффектов каждого компонента.

В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и синер­гизм подразделяют на прямой и косвенный (непрямой). • Прямое фармакодинамическое взаимодействие осуществляется, когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), си­стемы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы. - Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например (3-адреноблокаторов и {З-адреномиметиков (например, при пе-

Взаимодействие лекарственных средств •♦• 117

редозировке р-адреноблокаторов применяют (3,-адреномиметик добутамин).

—Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников (на­пример, цАМФ, цГМФ). Примером подобного взаимодействия служит комбинация теофиллина (тормозит активность фосфо-диэстеразы и повышает в гладкомышечных клетках бронхов со­держание цАМФ) и (3₂-адреномиметиков (вследствие активации (3₂-адренорецепторов повышают активность аденилатциклазы, что также приводит к увеличению содержания цАМФ), оказыва­ющая сильное бронхорасширяющее действие.

—Взаимодействие на уровне медиаторных систем. Например, сов­местное применение антидепрессантов — ингибиторов МАО с симпатомиметиками (например, эфедрином) приводит к резко­му повышению АД, так как первые повышают содержание но-радреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его выделение в синаптическую щель.

• Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие реа­лизуется в результате воздействия ЛС на различные биосубстраты и может происходить на уровне эффекторных клеток, органов и функ­циональных систем.

—Взаимодействие на уровне эффекторных клеток. Примером мо­жет служить взаимодействие (3-адреномиметиков (вызывают по­вышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ и способствуют открытию мембранных медленных кальциевых каналов) и блокаторов медленных каль­циевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. Комби­нацию препаратов этих групп применяют для купирования тахи­кардии, вызванной приёмом (3-адреномиметиков. В результате косвенного фармакодинамического взаимодействия ослабляет­ся антибактериальная активность бактерицидных антибиотиков (например, р-лактамных, аминогликозидов) при их сочетании с бактериостатическими антибиотиками (например, тетрацикли-нами, макролидами, линкозамидами), так как первые активны в отношении бактериальных клеток в стадии роста и деления, а вторые тормозят их рост и размножение.

—Взаимодействие на уровне эффекторных органов. Следует избе­гать применения ЛС, оказывающих токсическое действие на один и тот же орган (табл. 5-5).

— Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных сис­
тем. При фармакотерапии артериальной гипертензии для повы-

116 ♦ Клиническая фармакология О- Часть I ♦■ Глава 5

• Синергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспе­чивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каж­дого ЛС в отдельности.

—В результате синергичного фармакодинамического взаимодей­ствия усиливаются основные и/или побочные эффекты. На­пример, пропранолол и верапамил оказывают отрицательные инотропное и хронотропное действия, а также угнетают атрио-вентрикулярную (АВ) проводимость. Поэтому при сочетании этих препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что мо­жет быть причиной осложнений терапии. Гипогликемическое действие инсулина может значительно усилиться пероральными гипогликемическим средствами — производными сульфонил-мочевины, что иногда используют в лечебных целях, но с осто­рожностью, так как возможно развитие тяжёлой гипогликемии. Комбинированное применение теофиллина с агонистами р₂-ад-ренорецепторов оказывает более сильное бронхорасширяющее действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом по­вышается риск развития нарушений ритма сердца. Изменение ки­шечной микрофлоры, вызываемое антимикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и, тем самым, потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

—Различают следующие виды синергизма.

♦ Сенситизирующее действие — усиление фармакологического
эффекта одного ЛС другим ЛС, самостоятельно не вызываю­
щим этого фармакологического эффекта.

♦ Аддитивное действие — фармакологическое действие комбина­ции ЛС сильнее, чем действие одного из компонентов, но мень­ше предполагаемого эффекта их суммы.

♦ Суммация действия — эффект комбинации ЛС равен сумме эф­фектов каждого из компонентов.

♦ Потенцирование — результат комбинации ЛС по выраженнос­ти больше суммы эффектов каждого компонента.

В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и синер­гизм подразделяют на прямой и косвенный (непрямой). • Прямое фармакодинамическое взаимодействие осуществляется, когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), си­стемы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы. - Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например Р-адреноблокаторов и р-адреномиметиков (например, при пе-

Взаимодействие лекарственных средств <$• 117

редозировке р-адреноблокаторов применяют р^адреномиметик добутамин).

- Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников (на­пример, цАМФ, цГМФ). Примером подобного взаимодействия служит комбинация теофиллина (тормозит активность фосфо-диэстеразы и повышает в гладкомышечных клетках бронхов со­держание цАМФ) и р₂-адреномиметиков (вследствие активации Р₂-адренорецепторов повышают активность аденилатциклазы, что также приводит к увеличению содержания цАМФ), оказыва­ющая сильное бронхорасширяющее действие.

- Взаимодействие на уровне медиаторных систем. Например, сов­местное применение антидепрессантов — ингибиторов МАО с симпатомиметиками (например, эфедрином) приводит к резко­му повышению АД, так как первые повышают содержание но-радреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его выделение в синаптическую щель.

• Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие реа­лизуется в результате воздействия ЛС на различные биосубстраты и может происходить на уровне эффекторных клеток, органов и функ­циональных систем.

- Взаимодействие на уровне эффекторных клеток. Примером мо­
жет служить взаимодействие Р-адреномиметиков (вызывают по­
вышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФ-
зависимых протеинкиназ и способствуют открытию мембранных
медленных кальциевых каналов) и блокаторов медленных каль­
циевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. Комби­
нацию препаратов этих групп применяют для купирования тахи­
кардии, вызванной приёмом р-адреномиметиков. В результате
косвенного фармакодинамического взаимодействия ослабляет­
ся антибактериальная активность бактерицидных антибиотиков
(например, р-лактамных, аминогликозидов) при их сочетании с
бактериостатическими антибиотиками (например, тетрацикли-
нами, макролидами, линкозамидами), так как первые активны в
отношении бактериальных клеток в стадии роста и деления, а
вторые тормозят их рост и размножение.

- Взаимодействие на уровне эффекторных органов. Следует избе­
гать применения ЛС, оказывающих токсическое действие на один
и тот же орган (табл. 5-5).

- Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных сис­
тем. При фармакотерапии артериальной гипертензии для повы-

118 -О* Клиническая фармакология -0- Часть I <0- Глава 5

Таблица 5-5. Примеры ЛС, обладающих органотоксичностью

шения эффективности терапии применяют комбинации ЛС с раз­личными механизмами действия, например тиазидных диурети­ков и ингибиторов АПФ.

Взаимодействие лекарственных средств с компонентами пищи

Компоненты пищи могут изменять как фармакокинетику, так и фармакодинамику ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие

При приёме лекарственных препаратов внутрь их взаимодействие с компонентами пищи происходит в основном на уровне всасы­вания. Может возникать замедление, ускорение и нарушение всасы-

Взаимодействие лекарственных средств ♦ 119

вания лекарственного препарата в кишечнике (табл. 5-6). Напри­мер, пища замедляет развитие аналгезирующего действия ненар­котических анальгетиков, эффектов блокаторов Н^гистаминовых рецепторов.

Таблица 5-6. Влияние пищи на всасывание некоторых ЛС из ЖКТ

• Влияние пищи на всасывание ЛС может быть связано с различны­ми причинами.

- Влияние некоторых продуктов на рН содержимого желудка. На­пример, продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие кофеин, и др.), тормозят всасывание эритромицина и пенициллинов, а повыша­ющие рН (молоко и молочные продукты) — всасывание произ­водных имидазола (клотримазола, кетоконазола и др.).

- Образование компонентами пищи с ЛС невсасывающихся хелат-ных соединений и комплексов. Например, продукты, содержа­щие кальций (молоко, сыры, мороженое, йогурты и др.), угнета­ют всасывание тетрациклинов и ципрофлоксацина.

- Преобладание животных жиров (способствуют всасыванию ли-
пофильных ЛС, например теофиллина) или углеводов (снижают
всасывание теофиллина).

120♦ Клиническая фармакология ♦ Часть I -О- Глава 5

• Изменение метаболизма ЛС. Так, флавоноиды сока грейпфрута
ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4, поэтому при приёме
1 стакана сока клиренс нифедипина замедляется в 2 раза, что мо­
жет привести к выраженной артериальной гипотензии и тахикар­
дии. Индукторы изофермента цитохрома Р450 1А2 (например, брюс­
сельская капуста, хорошо прожаренное мясо) ускоряют метаболизм
теофиллина, поэтому при регулярном употреблении этих продук­
тов его эффективность снижается.

фармакодинамическое взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с пищей может быть прямым и непрямым.

• Прямое взаимодействие на уровне специфических молекул-мише­
ней развивается при лечении непрямыми антикоагулянтами, дей­
ствие которых связано с угнетением образования витамина К, и
употреблении овощей, содержащих большое количество этого ви­
тамина (например, шпината, салата, капусты, редьки, репы, брюс­
сельской капусты, спаржи). В результате эффективность непрямых
антикоагулянтов снижается. Примером взаимодействия на уровне
транспортных медиаторных систем может служить применение ан­
тидепрессантов — ингибиторов МАО вместе с продуктами, содер­
жащими тирамин (сыр, соевый соус, копчённости, куриная печень,
квашеная капуста, бананы, авокадо, изюм, пиво и др.) и способ­
ствующими высвобождению из симпатических нервных окончаний
норадреналина, накапливающегося в них в результате угнетения
активности МАО, что может привести к развитию гипертоничес­
кого криза.

• Непрямое взаимодействие развивается, например, при потребле­
нии продуктов, содержащих большое количество поваренной соли
(колбасы, ветчины, мясных и рыбных консервов, солёной и коп­
чёной рыбы и др.), и антигипертензивных ЛС и приводит к сни­
жению эффективности последних. Продукты, содержащие калий
(например, сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут спо­
собствовать развитию гиперкалиемии при применении спироно-
лактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых ре­
цепторов.

Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости от приёма пищи представлены в табл. 5-7.

Взаимодействие лекарственных средств -О- 121

Таблица 5-7. Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости от приёма пищи

ЛС, которые следует принимать натощак (за 1 ч до еды или через 3 ч после еды )

Ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пеницилли-ны, сукральфат, тетрациклины

ЛС, которые следует принимать во время еды

Ацетилсалициловая кислота (длительно), НПВС (длительно), глюкокорти-коиды, гризеофульвин, итраконазол

ЛС, которые следует принимать до еды (за 30 мин)

Пероральные гипогликемические средства

Взаимодействие лекарственных средств с компонентами табачного дыма

Распространённость курения в России одна из самых высоких в мире и составляет среди мужского населения 63,2%, среди женского — 9,7% (Оганов Р.Г. и соавт., 1998). Табачный дым содержит более сот­ни различных химических соединений, способных изменять фарма-кокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС, что необходимо учи­тывать при проведении фармакотерапии у пациентов, курящих табак. • Наибольшее влияние на фармакокинетику ЛС оказывают полицик­лические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма, яв­ляющиеся индукторами изоферментов цитохрома Р450 1А1 (в лёг­ких) и 1А2 (в печени). Фармакокинетическое взаимодействие Л С с ПАУ в печени проявляется ускорением метаболизма субстратов это­го изофермента, например теофиллина, кофеина, пропранолола, эс-традиола, некоторых психотропных препаратов (табл. 5-8) и сни-

Таблица 5-8. Психотропные ЛС, метаболизм которых ускоряется компонен­тами табачного дыма

122♦ Клиническая фармакология -$■ Часть I •♦■ Глава 5

жением их концентрации в крови и, соответственно, ослаблением их действия. • Из всех компонентов табачного дыма наиболее значимое воздей­ствие на фармакодинамику ЛС оказывает никотин. Например, ги­потензивный и антиангинальный эффекты |3-адреноблокаторов ос­лабляются вследствие высвобождения стимуляции никотином н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников и высвобож­дения адреналина.

Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами

Взаимодействие ЛС с фитопрепаратами изучено недостаточно. Однако врачу необходимо при проведении фармакотерапии учиты­вать вероятность применения пациентом и фитопрепаратов. Взаимо­действие ЛС с фитопрепаратами может быть фармакокинетическим и фармакодинамическим и развиваться на различных уровнях. При­меры клинически значимых взаимодействий ЛС с препаратами ле­карственных растений приведены в табл. 5-9.

Таблица 5-9.Примеры клинически значимых взаимодействий ЛС с лекар­ственными растениями

Взаимодействие лекарственных средств -0* 123

Продолжение табл. 5-9

124•♦■ Клиническая фармакология -0- Часть I ♦ Глава 5

Окончание табл. 5-9

Примечания. ФК — фармако кинетическое взаимодействие; ФД — фар-макодинамическое взаимодействие; ФАТ — фактор активности тромбоци­тов; (?) — сведения не обнаружены.

Следует также учитывать, что многие фитопрепараты, особенно «таблетки для похудания», содержат слабительные лекарственные ра­стения (сенну, сабур, крушину, жостер), поэтому при их применении

Взаимодействие лекарственных средств ■♦■ 125

вследствие усиления перистальтики кишечника возможно уменьше­ние всасывания многих ЛС, а следовательно — снижение эффектив­ности фармакотерапии.

Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем

Взаимодействие ЛС с алкоголем (спиртом этиловым) может при­вести к серьёзным нежелательным лекарственным реакциям. Алко­голь может вступать с ЛС как в фармакокинетическое, так и в фарма-кодинамическое взаимодействие.

• Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем осуществ­ляется, в основном, на уровне метаболизма. Возможно изменение ЛС метаболизма алкоголя и, наоборот, влияние алкоголя на мета­болизм ЛС.

- Основной путь биотрансформации алкоголя (70-80%) — окисле­ние в печени с участием алкогольдегидрогеназы до ацетальдеги-да, превращающегося затем под действием ацетальдегид дегид-рогеназы в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса (5—10% алкоголя окисляется в печени с участием изофермента цитохро-ма Р450 2Е1). Ряд ЛС (например, метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, цефалоспорины, клотримазол, кетоконазол) угне­тает активность ацетальдегид дегидрогеназы, поэтому при при­ёме алкогольсодержащих напитков у пациентов развивается «син­дром ацетальдегида», проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением лица, чувством жара, ознобом, ощу­щением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в го­лове, сердцебиением и т.д.). При проведении фармакотерапии перечисленными ЛС следует предупредить больного о недопус­тимости приёма напитков и лекарственных форм, содержащих ал­коголь, в течение всего периода лечения и последующих 3 дней после его окончания. На развитии этого синдрома, вызванного приёмом дисульфирама (тетурама), основан один из методов ле­чения алкоголизма.

- Влияние алкоголя на метаболизм ЛС неоднозначно. При одно­кратном приёме в больших дозах алкоголь вызывает неспецифи­ческое ингибирование изоферментов цитохрома Р450, что, напри­мер, приводит к повышению концентрации в крови варфарина и

126 -О- Клиническая фармакология -0- Часть I -Ф- Глава 5

усилению антикоагулянтного эффекта. Длительное применение алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450 (осо­бенно 2Е1), что вызывает снижение C_ss в крови, например, вар-фарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, фенитоина, ослабление их эффектов и необходимость повышения дозы ЛС. С индукцией изофермента цитохрома Р-450 2Е1 связано усиле­ние гепатотоксического действия парацетамола на фоне хрони­ческого употребления алкоголя, так как увеличивается образова­ние гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина. Однократные дозы алкоголя, вызывающие торможение метабо­лизма ЛС, и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в широких пределах.

• Фармакодинамическое взаимодействие. Наибольшее клиническое
значение имеет усиление алкоголем угнетения ЦНС, вызываемого
ЛС (например, наркотическими анальгетиками, трициклическими
антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинами, блокатора-
ми Н,-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гризо-
фульвином, кетотифеном, метоклопрамидом, нейролептиками,
противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует гипо­
тензивное действие клонидина, нифедипина, Р-адреноблокаторов,
нитратов), при сочетании пречисленных препаратов (особенно кло­
нидина) с алкоголем возможно развитие коллапса. Акололь потен­
цирует также антиагрегантное действие ацетилсалициловой кисло­
ты, тиклопидина, клопидогрела, что может привести к развитию
геморрагических осложнений.

Факторы риска лекарственного взаимодействия

Основные факторы риска взаимодействия ЛС — возраст пациен­та, сопутствующие заболевания, полипрагмазия (необоснованное назначение большого количества ЛС), небольшая терапевтическая широта применяемых ЛС.

• Возраст пациента. Взаимодействия ЛС наиболее часто возникают у
пожилых и новорождённых, что связано с особенностями фарма-
кокинетики ЛС в этих возрастных группах (несовершенство про­
цессов всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛС у
новорождённых и возрастные изменения функций ЖКТ, печени, по­
чек у пожилых).

Взаимодействие лекарственных средств ♦ 127

• Сопутствующие заболевания могут повысить риск опасных взаи­
модействий ЛС.

— При ряде заболеванияй (например, хронической сердечной не­
достаточности, заболеваниях печени, почек, ЖКТ) изменяется
фармакокинетика ЛС (например, вследствие нарушения крово­
снабжения органов и тканей, поражения слизистой оболочки ки­
шечника, уменьшения содержания белков плазмы крови, нару­
шения функций почек).

- При хронических заболеваниях (например, эпилепсии, сахарном
диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, шизоф­
рении, туберкулёзе) больные длительно принимают ЛС, наибо­
лее часто вызывающие фармакокинетические взаимодействия
(например, индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма).

• Полипрагмазия повышает риск развития опасных взаимодействий ЛС, например при одновременном назначении варфарина (метабо-лизируется изоферментами цитохрома Р450 1А2 и 2С9), ципро-флоксацина (ингибитор изофермента цитохрома Р450 1А2) и ци-метидина (ингибитор изофермента цитохрома Р450 2С9) резко усиливается действие варфарина, что может привести к тяжёлым геморрагическим осложнениям.

• Небольшая терапевтическая широта (узкий терапевтический диа­пазон) ЛС повышает риск развития опасного фармакокинетичес-кого взаимодействия. К ЛС с узким терапевтическим диапазоном относятся антибиотики-аминогликозиды, непрямые антикоагулян­ты, сердечные гликозиды, противоэпилептические препараты, три-циклические антидепрессанты, соли лития, некоторые противо-аритмические средства, теофиллин (табл. 5-Ю). Даже небольшое повышение концентрации в крови одного из ЛС под действием дру­гого может привести к серьёзным нежелательным лекарственным реакциям вплоть до интоксикации. Особенно часто они возникают при применении ЛС с узким терапевтическим диапазоном в выс­шей терапевтической дозе. Для повышения безопасности фарма­котерапии ЛС с узким терапевтическим диапазоном необходим по­стоянный контроль их C_ss.

• Фармакогенетические факторы. Индивидуальные различия в фар­макологическом ответе на некоторые ЛС могут быть связаны с генетически обусловленными изменениями фармакокинетики и фармакодинамики (генетический полиморфизм) (см. главу «Кли­ническая фармакогенетика»). Наибольшее клиническое значение

128-v* Клиническая фармакология •♦• Часть I -Ф- Глава 5

Таблица 5-10.ЛС с узким терапевтическим диапазоном

Примечание. (?) — сведения не обнаружены.

имеет генетический полиморфизм метаболизма Л С. Носители «мед­ленных» аллелей изоферментов цитохрома Р450 2D6, 2С9, 2С19 яв­ляются «медленными метаболизаторами» ЛС — субстратов соответ­ствующих изоферментов, при применении которых у этих пациентов высок риск возникновения нежелательных лекарствен­ных реакций взаимодействия с другими препаратами. Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учёт факторов риска опасных взаимодействий ЛС при проведении фармакотерапии, а также чётко отлаженная система информирова­ния о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повы­сить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ

ФАРМАКОЛОГИИ

У БЕРЕМЕННЫХ, КОРМЯЩИХ

МАТЕРЕЙ, НОВОРОЖДЁННЫХ

И ПОЖИЛЫХ

Особенности клинической фармакологии у беременных и плода

Широкое использование ЛС при лечении беременных — объек­тивная реальность, определяемая наблюдающимся снижением уров­ня здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности приме­нения ЛС для лечения беременных во многом определяется тем, что ЛС могут воздействовать как на формирование и функционирование половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременно­сти (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Не­смотря на то, что ни одно ЛС не внедряют в клинику без экспери­ментальной оценки его тератогенности, не менее 5% всех врождённых аномалий связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератоген­ные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспе­риментальных данных, полученных на животных (например, в экс­периментах не было выявлено тератогенности у истинного тератогена талидомида). В настоящее время около 60-80% беременных прини­мают ЛС (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркиваю­щие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем беремен­ная принимает четыре ЛС, не считая поливитаминов и препара­тов железа) не представляется возможным определить «виновника» пороков развития. Кроме того, выявление серьёзных осложнений фармакотерапии затруднено наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, неблагоп­риятные факторы внешней среды, алкоголизм и др.).

На основании результатов клинического применения и экспери­ментальных исследований по степени риска для плода ЛС подраз­деляют на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно про­тивопоказанные беременным) (табл. 6-1).

⁵- Заказ № 213.

130 -О- Клиническая фармакология О- Часть I <• Глава 6 Таблица 6-1, Категории ЛС по степени риска для плода