 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| ЛС миотропного действия (вазодилататоры)
• Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, синднонимины). • Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия). • Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин). • Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкилами-ны, дигидропиридины, бензотиазепины, дифенилпиперазины).
4. ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы • Ингибиторы АПФ. • Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II. АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АЛЬФА2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И 1гИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Гиперреактивность симпатической нервной системы служит одним из основных механизмов повышения АД и прогностически неблагоприятным признаком у больных с заболеваниями ССС, особенно с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется повышением АД, тахикардией, увеличением сердечного выброса, сужением сосудов почек, задержкой жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину. С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагоприятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на ССС применением седативных препаратов, симпатолитиков (например, препаратов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного действия на вазомоторные центры продолговатого мозга. В 70-е годы были внедрены в медицинскую практику гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы — моксонидин, рилменидин. По механизму действия препараты этой группы можно подразделить на следующие подгруппы. • Агонисты а2-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин). • Агонисты ос2-адренорецепторов и Ij- имидазолиновых рецепторов (клонидин). • Агонисты Ij- имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин). Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов, — а2-адренорецепторы и Ij-имидазолиновые рецепторы. /Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 221 • а -Адренорецепторы расположены преимущественно на нейронах ядер одиночного пути (nucleus tractus solitarii), получающих по афферентным волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а2-адренорецепторов специфическими агони-стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается снижением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спинного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергичес-кие волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочечников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. Помимо ядер одиночного тракта, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на активность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва. • В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга находятся 1,-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксони-дином и рилменидином сопровождается уменьшением АД и ЧСС. • Таким образом, действуя на различные участки продолговатого мозга, агонисты ос2-адренорецепторов и Ij-имидазолиновых рецепторов вызывают однотипные сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением повышенной активности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва. а2-Адренорецепторы и 1,-имидазолиновые рецепторы имеются также на мембранах клеток других тканей и органов. • С возбуждением периферических ос2-адренорецепторов связаны некоторые побочные эффекты (например, сухость во рту) метилдо-пы, клонидина, гуанфацина. • Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией 1,-имидазо-линовых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехолами-нов из хромаффинных клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (предположительно повышение их чувствительности к снижению АД и гипок-сии/гиперкапнии), — желательные эффекты, особенно для пациентов с артериальной гипертензией (табл. 12-1).
Таблица 12-1. Сравнительная характеристика антигипертензивных препаратов центрального действия — агонистов а2-адренорецепторов и агонистов 1,-имидазолиновых рецепторов (P. Ernsberger, 1998, с изменениями и дополнениями)
Примечания: 0 — отсутствие существенного эффекта, (+) — слабый Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов ос2-адренорецепторов и агонистов Ij-имидазолиновых рецепторов свидетельствует о несомненных преимуществах вторых, особенно при длительном применении на фоне артериальной гипертензии. Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных сс2-адренорецепторов Клонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют а2-адрено-рецепторы, а метилдопа в ЦНС превращается в активный метаболит а-метилнорадреналин. Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам ос2-адренорецепторов (селективность в 3-Ю раз больше, Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус О- 223 чем У клонидина), однако клонидин оказывает более выраженное гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и 1,-ими-дазолиновые рецепторы. Препараты этой группы вызывают следующие фармакологические эффекты. • Снижение АД вследствие уменьшения ОПСС, частоты сердечных - Снижению АД после внутривенного введения клонидина и гуан-фацина может предшествовать кратковременное (в первые 5-Ю мин) его повышение, связанное с непосредственной стимуляцией ос-адренорецепторов сосудов до проникновения препаратов в ЦНС и проявления гипотензивного действия, поэтому при необходимости парентерального введения эти препараты рекомендовано вводить в/в капельно. • Поддержание почечного кровотока при сниженном системном АД. • Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении). • Задержка Na+ и воды в организме. • Седативное действие, сонливость, сухость во рту. • При закапывании в глаза клонидин снижает внутриглазное давление в результате снижения секреции и улучшения оттока внутриглазной жидкости, что связано с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием. Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных 1,-имидазолиновых рецепторов Моксонидин и рилменидин стимулируют 1,-имидазолиновые рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга. В результате подавления симпатического влияния сосудодвигатель-ного центра ствола мозга агонисты Ij-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Антигипертензивное действие мок-сонидина и рилменидина может быть частично связано и со стимуляцией центральных а2-адренорецепторов. Моксонидин и рилменидин обладают более высокой антигипер-тензивной активностью и лучше переносятся, чем агонисты ос2-ад-ренорецепторов. Кроме того, они вызывают небольшое повышение экскреции Na+H воды почками, усиливают эффекты инсулина
и липолиз, поэтому предпочтительнее для лечения артериальной гипертензии у больных с ожирением и/или сахарным диабетом типа II фармакокинетика Основные показатели фармакокинетики агонистов центральных а2-адренорецепторов и 1,-имидозолиновых рецепторов представле- ны в табл. 12-2. . Клонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступностью. Вариабельность биодоступности метилдопы связана с индивидуальными различиями её всасывания. . Начало гипотензивного действия клонидина, моксонидина и гуан-фацина коррелирует с достижением их максимальной концентрации в крови. Стах клонидина, моксонидина и гуанфацина после пе-рорального приёма наступает соответственно через 2,5-4,5, и,э 3 и 1-4 ч У метилдопы корреляции между концентрацией в крови и гипотензивным действием не отмечено, так как его оказывает лишь активный метаболит, образующийся в ЦНС. Клонидин, метилдопа и моксонидин незначительно связываются с ^f™"™™^ ви, у гуанфацина связывание с белками равно 64-70% (40% связы вается с эритроцитами). . Все препараты подвергаются биотрансформации, причём клонидин, моксонидин и гуанфацин метаболизируются в печени, а метилдопа - дополнительно в стенке кишечника и ЦНС. Клонидин и гуанфацин не образуют активных метаболитов, некоторые метаболиты метилдопы оказывают гипотензивное действие. . Препараты этой группы выводятся преимущественно почками в неизменённом виде или в виде метаболитов. Наибольший Т1/2 имеет гуанфацин (у пациентов молодого возраста 13-14 ч, пожилого до 30 ч) что позволяет достичь достаточного гипотензивного действия при приёме препарата 1 раз в сутки. Клонидин и метилдопа имеют более короткий Т1/2, поэтому их принимают несколько раз в сутки Несмотря на короткий 7 моксонидина и рилменидина их активная концентрация в области рецепторов сохраняется длительное время, поэтому стабильное гипотензивное действие развивается при приёме 1 раз в сутки (табл. 12-3). При ХПН Т1/2 клонидина моксонидина и метилдопы увеличивается, поэтому кратность,я приёма следует уменьшить или снизить разовую дозу. Уменьшена Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0> 225
Таблица 12-3. Основные временные характеристики развития эффекта аго-нистов центральных а2-адренорецепторов и 1,-имидазолиновых рецепторов
почечного клиренса гуанфацина у больных с различной степенью ХПН не сопровождается увеличением его концентрации в крови, так как при этом усиливается внепочечное выведение препарата и необходимости в коррекции режима его дозирования не возникает. Показания к применению и режим дозирования Препараты этой группы ранее широко применяли для лечения артериальной гипертензии. Однако в связи с большим количеством побочных эффектов, небольшой длительностью действия и наличием синдрома отмены при приёме клонидина этот препарат в настоящее время применяют лишь для купирования гипертонических кризов, а не для длительного лечения артериальной гипертензии. Для длительного лечения предпочтительнее назначение моксонидина и рилменидина как более эффективных препаратов с наименьшим количеством побочных эффектов. К тому же они благоприятно влияют Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 227 на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, поэт эму их можно считать препаратами первого ряда для длительного лечения артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом и ожирением. Клонидин применяют также при мигрени (особенно провоцируемой приёмом шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической практике для лечения абстиненции при отмене опиоидов, прекращении употребления алкоголя, курения, а также при шизофрении. Иногда клонидин назначают для обезболивания в послеоперационном периоде и онкологическим больным. В виде глазных капель клонидин показан для снижения внутриглазного давления у больных с первичной открытоугольной глаукомой. Наиболее часто применяемый режим дозирования препаратов этой группы представлен в табл. 12-4. Таблица 12-4.Режим дозирования агонистов центральных а2-адренорецеп-торов и 1,-имидазолиновых рецепторов
8*
Противопоказания Все агонисты а2-адренорецепторов противопоказаны при депрессии, АВ-блокаде II—III степени, повышенной чувствительности к ним. Метилдопа и гуанфацин такж противопоказаны при активных заболеваниях печени, а гуанфацин — при тяжёлой почечной недостаточности и беременности. Моксонидин и рилменидин противопоказаны при выраженной депрессии, синусовой брадикардии, слабости синусового узла, АВ-блокаде II—III степени, тяжёлых заболеваниях печени, выраженной почечной недостаточности. Не рекомендовано назначение препаратов при беременности и лактации. Побочное действие Агонисты ос -адренорецепторов часто вызывают побочные эффекты, связанные со стимуляцией центральных и периферических а2-адренорецепторов. Характерные для всех препаратов этой группы побочные эффекты: сухость во рту (особенно в первые недели приёма), седативное действие, проявляющееся сонливостью, слабостью, нарушениями памяти, снижением умственной работоспособности, депрессией (чаще у пациентов пожилого возраста); заложенность носа, ортостатическая гипотензия, задержка жидкости в организме, сексуальные расстройства. • Метилдопа также стимулирует секрецию пролактина, что может проявляться развитием гинекомастии у мужчин и лактацией у женщин. К редким побочным эффектам препарата относят поражения печени, лихорадку и миокардит, положительную прямую пробу Кумбса, а также гемолитическую анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Клонидин и гуанфацин в отличие от метилдопы не обладают гепа-тотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств. • Серьёзной проблемой, возникающей при лечении короткодействующими препаратами клонидина и в меньшей степени гуанфацином, моксонидином и метилдопой, считают синдром отмены, развивающийся при внезапном прекращении приёма препарата и клинически характеризующийся резким повышением АД, тахикардией, потливостью, тремором, возбуждением, головной болью. Развитие синдрома отмены связано с секрецией большого количества ка-техоламинов и повышением чувствительности к ним рецепторов. В этот период повышается содержание катехоламинов в крови и Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0> 229 моче. К числу других проявлений относится рвота без повышения АД. Синдром отмены может развиться даже при пропуске приёма очередной дозы клонидина, а также при резкой отмене препарата после его приёма в течение 2-3 нед (даже если он не оказывал необходимого гипотензивного действия). При использовании пролонгированных таблеток клонидина у больных с мигренью синдром отмены развивается значительно реже и менее выражен. Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует снижать постепенно в течение 7—10 дней. При отмене клонидина возможно одновременное назначение резерпина или гуанетидина, уменьшающих запасы катехоламинов. Для купирования остро развившегося синдрома отмены используют а-адреноблокаторы (например, фентоламин). Наиболее тяжёлая картина синдрома отмены может возникнуть при сочетанном назначении клонидина с Р-адреноблокаторами. Повышенное содержание ренина плазмы считают фактором риска возникновения данного осложнения. • Моксонидин и рилменидин обычно хорошо переносятся больными. Моксонидин может вызвать сухость во рту (у 10,5% больных), головную боль и слабость; другие побочные эффекты развиваются очень редко (менее чем у 1%). Рилменидин в дозах 1 и 2 мг/сут может вызвать сухость во рту (у 4,9% и 7,7% соответственно), астению (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). В дозе 1—2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия. Моксонидин и рилменидин не нарушают внимания при вождении автомашины и управлении механизмами, значительно реже, чем агонисты ос2-адренорецепторов, вызывают сексуальные расстройства. Внезапная отмена моксонидина и рилменидина не приводит к развитию синдрома отмены. Лекарственное взаимодействие Взаимодействие препаратов этой группы с другими ЛС см. Приложение, табл. 2. ГАН ГЛИО БЛОК АТО РЫ Различают ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний, име-хин) и средней продолжительности действия (гексаметония бензо-сУльфонат, азаметония бромид).
Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 231
Ганглиоблокаторы тормозят передачу нервного импульса с преган-глионарных на постганглионарные волокна симпатических и парасимпатических нервов. Ганглиоблокаторы блокируют также н-холинорецепторы каротид-ных клубочков и мозгового слоя надпочечников. В больших дозах ганглиоблокаторы могут угнетать н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и ЦНС. Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы усиливают или ослабляют функции органов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, прекращая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях, ганглиоблокаторы способствуют значительному расширению мелких артерий, артериовенозных анастомозов и прекапиллярных сфинктеров, замедляют кровоток до появления престатических изменений микроциркуляции, что следует учитывать при назначении препаратов пациентам со склонностью к тромбозам. При применении ганг-лиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с угнетением рефлекторных механизмов, поддерживающих постоянный уровень АД при изменениях положения тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшаются сердечный выброс и ударный объём сердца в основном за счёт снижения венозного возврата крови к сердцу, вследствие дилатации ёмкостных сосудов (уменьшение преднагрузки на сердце). В результате депонирования крови в расширенных брыжеечных сосудах и сосудах нижних конечностей понижается давление в малом круге кровообращения и правом желудочке, уменьшается ОЦК. Снижение ОПСС обусловлено расширением резистивных сосудов (снижение постнагрузки). В связи с уменьшением венозного возврата, минутного объёма крови и ОПСС снижается нагрузка на левый желудочек. Однако при значительном снижении АД возможно компенсаторное повышение тонуса резистивных сосудов и увеличение ОПСС. При умеренном снижении АД ЧСС не меняется или отмечают тенденцию к брадикардии. Однако при значительном снижении АД возможно развитие компенсаторной тахикардии, общей слабости, головокружения, сухости во рту, расширения зрачков, инъекции сосудов склер. Блокада н-холинорецепторов каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников приводит к уменьшению секреции адреналина и ослаблению прессорных сосудистых реакций. Блокада парасимпатических ганглиев приводит к уменьшению секреции экзокринных желёз, снижению тонуса и перистальтики органов ЖКТ, мочевого пузыря и другим фармакологическим эффектам. Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы повышают чувствительность периферических адрено- и холинорецепторов. фармакокинетика По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и средней продолжительности действия являются четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасывающимися в ЖКТ, плохо проникающими через ГЭБ, но при парентеральном применении эффективными. Временные характеристики действия ганглиоблокато-ров представлены в табл. 12-5. Таблица 12-5. Основные временные характеристики действия ганглио-блокаторов
Показания к применению и режим дозирования Препараты короткого действия применяют главным образом в анестезиологии для управляемой гипотензии и предотвращения вегетативных рефлексов, связанных с операцией (в частности, при 232<0> Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 12 проведении нейрохирургических операций). Иногда их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в акушерской практике для лечения нефропатии беременных, эклампсии. Препараты средней продолжительности действия для длительного лечения артериальной гипертензии не применяют, так как они вызывают много побочных эффектов. Для лечения гипертонических кризов, отёка лёгких на фоне гипертонического криза, эклампсии в/в капельно вводят азаметония бромид или гексаметония бензосуль-фонат. Этот путь введения позволяет титровать необходимую дозу (для ганглиоблокаторов эффективная доза варьирует). Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия представлен в табл. 12-6.
Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжительности действия представлен в табл. 12-7. Таблица 12-6.Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия
Управляемая гипотензия (внутривенное капельное введение)
поддерживающая доза
70-100 капель/мин
90-120 капель/мин 0,01% р-ра
Побочное действие и противопоказания При применении ганглиоблокаторов короткого действия и (парентерально) препаратов средней продолжительности действия возможно развитие резко выраженной артериальной гипотензии вплоть Д°
I Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -v- 233 коллапса. Типичное осложнение при применении ганглиоблокаторов, связанное с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, — ортостатическая гипотензия. В связи с тем, что ганглиоблокаторы одновременно блокируют не только симпатические, но и парасимпатические ганглии, при их применении возможны снижение тонуса гладких мышц кишечника и развитие запоров, вздутия живота и, в тяжёлых случаях, кишечной непроходимости. Кроме того, возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, снижение тонуса мочевого пузыря с задержкой мочи, особенно у больных с нарушениями уродинамики. Абсолютное противопоказание к применению ганглиоблокаторов — феохромоцитома, так как блокада вегетативных ганглиев повышает чувствительность периферических адренорецепторов (особенно а,- адренорецепторов), в связи с чем прессорный эффект циркулирующих катехоламинов может резко усилиться. Ганглиоблокаторы противопоказаны при глаукоме, артериальной гипотензии, шоке, выраженном церебральном и коронарном атеросклерозе, тромбозах, перенесённом в недавнем прошлом инфаркте миокарда, ишемическом инсульте (менее 2-месячной давности), тяжёлой почечной или печёночной недостаточности, субарахноидаль-ном кровоизлиянии. Ганглиоблокторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет вследствие увеличения риска тромбообразования в связи с вызываемым ими замедлением кровотока. Лекарственное взаимодействие Взаимодействие ганглиоблокаторов с другими ЛС — см. Приложение, табл. 2. СИМПАТОЛИТИКИ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Общее свойство ЛС этой группы — уменьшение запасов биогенных аминов в окончаниях постганглионарных симпатических волокон, что приводит к ослаблению или прекращению передачи нервного импульса.
• Резерпин проникает в пресинаптические окончания постганглио-нарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпи-нефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Кроме периферического симпатолитического действия, резерпин нарушает депонирование норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге. Гуанетидин накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний, из которых вытесняет норадреналин. Вследствие влияния вытесненного норадреналина на постсинаптические а-адренорецепторы на начальных этапах фармакологического воздействия происходит кратковременное (до нескольких часов) повышение АД, сменяющееся стойкой гипотензией. Гуанетидин обладает кратковременным ганг-лиоблокирующим, незначительным стимулирующим действием на Р-адренорецепторы сосудов, а также местноанестезирующим действием. В отличие от резерпина гуанетидин плохо проникает через ГЭБ. • Благодаря периферическому симпатолитическому действию резерпин и гуанетидин вызывают снижение систолического и диастоли-ческого АД; по силе гипотензивного действия гуанетидин превосходит резерпин. Снижение АД обусловлено уменьшением как ОПСС, так и сердечного выброса. При длительном приёме гуане-тидина возможно уменьшение гипотензивного действия за счёт постепенного восстановления сердечного выброса. • Гуанетидин и в меньшей степени резерпин могут снижать коронарный, мозговой и почечный кровоток (резерпин иногда вызывает улучшение показателей почечной гемодинамики). • Симпатолитики могут также тормозить внутрисердечную проводимость и уменьшать ЧСС. • В дозе, превышающей 1,5 мг, резерпин оказывает нейролептическое действие. • Ослабление влияния симпатической нервной системы приводит к преобладанию холинергических эффектов, что проявляется повышением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом, снижением внутриглазного давления, бронхоспазмом. Фа рм а коки нетика Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков представлены в табл. 12-8. Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью, поэтому их можно применять внутрь. Биодоступность гуанетидина ва- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 235
рьирует в широких пределах вследствие различной выраженности эффекта первого прохождения. Оба препарата практически не связываются с белками плазмы крови, однако длительно фиксируются в окончаниях симпатических нервов, поэтому имеют достаточно большой Т (при ХПН в терминальной стадии может удлиняться почти вдвое), поэтому гипотензивное действие может развиться при однократном приёме. Оба препарата метаболизируются в печени приблизительно наполовину. Резерпин в основном выводится через ЖКТ в неизменённом виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через почки незначительное (8%, из них 1% в неизменённом виде). Гуанетидин экскретируется преимущественно почками (50% в неизменённом виде). Гуанетидин не образует активных метаболитов, активность метаболитов резерпина незначительная. Различия в быстроте наступления гипотензивного эффекта препаратов и его длительности в основном определяются путями их введения (табл. 12-9). Таблица 12-9. Основные временные характеристики развития эффекта симпатолитиков
После отмены резерпина его гипотензивный эффект сохраняется в течение 2—4 нед, гуанфацина — 7-14 дней. Побочное действие и противопоказания к применению • Выраженную артериальную гипотензию особенно часто отмечают в первые недели лечения гуанетидином и очень редко при лечении резерпином (при приёме в больших дозах развивается чаще). Гуанетидин может вызвать развитие ортостатической гипотензии вплоть до коллапса. • Симпатолитики могут вызвать набухание слизистой оболочки полости носа, задержку Na+ и воды в организме. • Другие побочные эффекты симпатолитиков связаны с преобладанием тонуса парасимпатической нервной системы при их приёме, что проявляется обильной саливацией, болями в околоушной железе, тошнотой, рвотой, диареей, болями в желудке, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхо-спазмом, брадикардией, замедлением АВ-проводимости. • Побочные эффекты резерпина, связанные с его центральным действием, — депрессия, экстрапирамидные расстройства, повышение аппетита, снижение либидо, сексуальные расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла. • Симпатолитики противопоказаны при тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно в стадии декомпенсации, выраженном атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, артериальной гипотензии, брадикардии, выраженном нефросклерозе с нарушениями функций почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, (особенно для резерпина), феохромоцитоме (для гуанетидина). Не рекомендовано назначение гуанетидина больным пожилого возраста с доброкачественно текущей артериальной гипертензией. Гуанетидин противопоказан во время беременности. В связи с непредсказуемостью первоначального гипотензивного эффекта (возможно как кратковременное повышение АД в начале лечения, так и развитие ортостатической гипотензии и коллапса), большим количеством побочных эффектов, а также недостаточной эффективностью при приёме в средних терапевтических дозах (для Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 237 резерпина) и наличием более эффективных ЛС, вызывающих меньшее количество побочных эффектов при длительном применении, симпатолитики и комбинированные препараты, в состав которых входит резерпин (например, адельфан эзидрекс, трирезид К, кристе-пин), не рекомендованы для длительного лечения артериальной ги-пертензии. АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ос-Адреноблокаторы представляют собой большую и неоднородную группу лекарственных препаратов. Интерес к ним заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения артериальной гипертен-зии начали широко использовать тиазидные диуретики, Р-адре-ноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и ингибиторы АПФ. В начале 90-х годов было показано, что селективные aj-адреноблокаторы длительного действия (в первую очередь док-сазозин) сопоставимы по антигипертензивной эффективности, переносимости и безопасности с другими антигипертензивными препаратами. Было установлено, что о^-адреноблокаторы обладают также дополнительными свойствами, благодаря которым особенно показаны при лечении артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, дислипиде-миями, сахарным диабетом, облитерирующим эндоартериитом, нарушениями половой функции у мужчин. Классификация ос-Адреноблокаторы подразделяют на две основные группы: • неселективные ос,- и а2-адреноблокаторы (фентоламин); • селективные 01,-адреноблокаторы (празозин, доксазозин, теразо-зин), в т.ч. преимущественно блокирующие ос1А-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфузозин и тамсулозин). - Кроме того, ос-адреноблокирующими свойствами обладают некоторые антигипертензивные препараты, не относящиеся к группе a-адреноблокаторов, например с^-адреноблокирующее действие выявлено у (3-адреноблокатора карведилола.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты При лечении артериальной гипертензии клиническое значение имеет блокада постсинаптических о^-адренорецепторов, что препятствует сосудосуживающему действию норадреналина, высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические ос2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому при их блокаде увеличивается высвобождение медиатора, что нежелательно при артериальной гипертензии, так как высвобождаемый норадреналин стимулирует р-адренорецепторы в сердце, опосредующие положительные хроно- и инотропный эффекты катехолами-нов. Таким образом, для пациентов с артериальной гипертензией блокада ос2-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна. При введении селективных блокаторов а,-адренорецепторов не происходит повышенного выделения норадреналина. Они вызывают снижение АД, снижая артериальный и венозный тонус. У празозина венорасширяющее действие преобладает над расширением артери-ол. Снижение тонуса вен приводит к увеличению венозной сосудистой ёмкости, уменьшению венозного возврата к сердцу и кровенаполнения лёгких. Вследствие снижения тонуса уменьшается ОПСС. Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты а,-адреноблокаторов — влияние на обмен липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, уродинамику и половую функцию у мужчин. • Селективные а,-адреноблокаторы снижают содержание в крови ЛПНП, ТГ и одновременно повышают концентрацию антиатеро-генных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), особенно при дислипидемиях. • Препараты значительно повышают чувствительность тканей к инсулину. • (Xj-Адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозят агрегацию тромбоцитов, индуцированную адреналином, коллагеном и адено-зиндифосфатом. • Блокада ос,-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря облегчает затруднённое мочеиспускание при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При нормальных показателях АД препараты улучшают Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 239 мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензивного действия. • Селективные ос,-адреноблокаторы (в частности, доксазозин и пра-зозин) улучшают половую функцию при расстройствах эрекции. • При длительном приёме доксазозина отмечают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью, при этом по эффективности он сопоставим с тиазидными диуретиками, р-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и блока-торами медленных кальциевых каналов. Однако длительное применение доксазозина при артериальной гипертензиии может увеличить риск развития хронической сердечной недостаточности. фармакокинетика Основные показатели фармакокинетики ос-адреноблокаторов представлены в табл. 12-10. Таблица 12-10.Основные показатели фармакокинетики а-адреноблока-торов
Примечание. (+)
• Фентоламин при пероральном приёме имеет низкую биодоступность. Биодоступность остальных препаратов высокая, поэтому их назначают внутрь. • Способность препаратов в значительной степени связываться с белками плазмы крови следует учитывать при их назначении, например, пациентам с гипопротеинемией, циррозом печени. • Большинство а-адреноблокаторов подвергается биотрансформации в печени и выводится почками и ЖКТ в основном в виде неактивных метаболитов, поэтому при нарушении функций почек их дозы можно не корригировать. • Т фентоламина и празозина короткий, действие непродолжительное, доксазозин, тамлузозин и альфузозин имеют более длительный Т , и их можно назначать 1—2 раза в сутки. Основные временные характеристики действия а-адреноблокаторов зависят в основном от их параметров фармакокинетики и представлены в табл. 12-11. Таблица 12-11.Основные временные характеристики действия а-адреноблокаторов
Празозин
Доксазозин
Теразозин
Альфузозин
Тамсулозин
Примечание: (?) — сведения не обнаружены. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О" 241 Показания к применению и режим дозирования • Селективные а^адреноблокаторы применяют для длительного лечения артериальной гипертензии. В связи с благоприятным влиянием на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин доксазозин (особенно его ретардная форма) и в меньшей степени другие а,-адрено-блокаторы иногда предпочтительнее тиазидных диуретиков, R-адре-ноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, ате-рогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями лёгких, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, а также у злоупотребляющих табакокурением. —Приём доксазозина начинают с дозы 1 мг/сут. Затем дозу обычной формы доксазозина удваивают каждые 1-2 нед под контролем АД и доводят до 8-16 мг/сут. —В многоцентровом контролируемом исследовании ALLHAT было показано, что длительное применение доксазозина у больных с артериальной гипертензией достоверно повышает риск развития хронической сердечной недостаточности на 104%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений — на 25%. Поэтому а,-адрено-блокаторы следует назначать лишь определённым категориям пациентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты имеют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.
• Неселективные а-адреноблокаторы применяют лишь для купирования и профилактики гипертонических кризов при феохромоци-томе, в т.ч. во время операции, при отмене клонидина или приёме тираминсодержащих продуктов при лечении ингибиторами МАО. • а,-Адреноблокаторы применяют также для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от показателей АД. • Альфузозин и тамсулозин применяют только для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (тамсулозин, например, в 20 раз сильнее блокирует а1д-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, чем а1В-адрено-рецепторы гладкой мускулатуры сосудов). Режим дозирования а-адреноблокаторов представлен в табл. 12-12.
242•♦- Клиническая фармакология -Ф* Часть II -Ф- Глава 12 Таблица 12-12.Режим дозирования а-адреноблокаторов
МНН
Фентоламин
Доксазозин
Празозин
Теразозин
Альфузозин Тамсулозин Побочное действие и противопоказания При приёме а-адреноблокаторов могут развиться следующие побочные эффекты. • Ортостатическая гипотензия и реже коллапс (особенно при применении фентоламина, празозина). • Эффект первой дозы (при приёме а,-адреноблокаторов), заключающийся в резком снижении АД после первого приёма препарата. Вероятность развития осложнения повышена у пациентов пожилого возраста, больных с гипокалиемией, принимающих диуретики, Р-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов. Поэтому лечение следует начинать с первой небольшой дозы (0,5 мг празозина, 0,1 мг теразозина), пациент после приёма препарата должен лежать. Приём диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала лечения а,-адреноблокатором и при необходимости продолжить не ранее чем через 2—3 дня. Развившуюся артериальную гипотензию можно устранить введением норэпинефрина, фенилэф-рина. При введении доксазозина, даже в дозе 8 мг в виде пролонгированной формы, эффекта первой дозы практически не отмечают. (Следует подчеркнуть, что доксазозин реже вызывает побочные эффекты, чем празозин.) • Ослабление эффекта при курсовом назначении препарата (особенно неселективных а-адреноблокаторов и празозина). В этом случае необходимо увеличение дозы или присоединение диуретиков. Доксазозин не вызывает тахифилаксии. • Чрезмерная вазодилатация, особенно при применении высоких доз женность носа, рефлекторная активация симпатической нервной системы и развитие тахикардии, нарушений ритма, учащение приступов стенокардии. • Слабость, утомляемость, сонливость, головокружение и артралгии. Празозин и теразозин могут вызвать учащение мочеиспускания. Теразозин при курсовом назначении способен обусловить снижение гематокрита, содержания гемоглобина, общего белка и альбуминов, лейкопению. а^Адреноблокаторы противопоказаны при выраженном склерозе коронарных сосудов и артерий головного мозга, тахикардии (особенно неселективные), аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, пороках сердца со снижением диастолического наполнения левого желудочка (особенно празозин), систолической дисфункции левого желудочка, выраженной гипотензии (среднем АД ниже 80 мм рт.ст.), склонности к ортостатическим реакциям (характерна для больных пожилого возраста и при диабетической невропатии). Фентоламин противопоказан при тяжёлом поражении почек, а доксазозин — печени. Беременность и период лактации — относительные противопоказания для назначения празозина и доксазозина. а-Адреноблокаторы не следует назначать пациентам с стенокардией напряжения без одновременного назначения Р-адреноблокаторов, предупреждающих возникновение рефлекторной тахикардии. Лекарственное взаимодействие Взаимодействие а-адреноблокаторов с препаратами других групп — см. Приложение, табл. 2. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус •♦• 243 женность носа, рефлекторная активация симпатической нервной системы и развитие тахикардии, нарушений ритма, учащение приступов стенокардии. • Слабость, утомляемость, сонливость, головокружение и артралгии. Празозин и теразозин могут вызвать учащение мочеиспускания. Теразозин при курсовом назначении способен обусловить снижение гематокрита, содержания гемоглобина, общего белка и альбуминов, лейкопению. а^Адреноблокаторы противопоказаны при выраженном склерозе коронарных сосудов и артерий головного мозга, тахикардии (особенно неселективные), аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, пороках сердца со снижением диастолического наполнения левого желудочка (особенно празозин), систолической дисфункции левого желудочка, выраженной гипотензии (среднем АД ниже 80 мм рт.ст.), склонности к ортостатическим реакциям (характерна для больных пожилого возраста и при диабетической невропатии). Фентоламин противопоказан при тяжёлом поражении почек, а доксазозин — печени. Беременность и период лактации — относительные противопоказания для назначения празозина и доксазозина. а-Адреноблокаторы не следует назначать пациентам с стенокардией напряжения без одновременного назначения Р-адреноблокаторов, предупреждающих возникновение рефлекторной тахикардии. Лекарственное взаимодействие Взаимодействие а-адреноблокаторов с препаратами других групп — см. Приложение, табл. 2. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Фармакологические эффекты р-адреноблокаторов можно подразделить на обусловленные блокадой Pj-адренорецепторов, обусловленные блокадой Р2-адренорецепторов и не связанные с блокадой Р-ад-Ренорецепторов. • С блокадой преимущественно Р^адренорецепторов связаны кар-диальные эффекты. Препараты связываются с Pj-адренорецепто- 244 •♦■ Клиническая фармакология -С* Часть II -v- Глава 12 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -v- 245
— Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты об - Снижение содержания Са2+ вследствие блокады р^-адренорецеп- • Блокада Р2-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ, что приводит к повышению тонуса гладких мышц бронхов. Повышается также сократительная активность беременной матки (это может привести к преждевременным родам), ЖКТ (что может проявляться спастическими болями в животе, рвотой, тошнотой, поносами, значительно реже запорами). Сужение артериол и венул вызывает повышение ОПСС и может вызвать осложнения вплоть до развития синдрома Рейно. • р-Адреноблокаторы вызывают изменения показателей липидного и углеводного обмена. - Они тормозят липолиз, препятствуют повышению содержания свободных жирных кислот в плазме крови; при этом возрастает содержание ТГ, а концентрация общего ХС не изменяется, содержание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПНП повышается, что приводит к повышению коэффициента атерогенности (табл. 12-13). Таблица 12-13. Влияние различных Р-адреноблокаторов на липидный состав крови
Примечания. ТГ— триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопро-теины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; (4) — снижение (уменьшение); (Т) — увеличение (повышение); (0) — отсутствие существенного эффекта; (4/0/Т) — данные литературы разноречивы. - Р-Адреноблокаторы вызывают активацию синтеза гликогена из глюкозы в печени и угнетают гликогенолиз, что может привести к развитию гипогликемии, особенно на фоне приёма гипоглике-мических ЛС у больных сахарным диабетом. Вследствие блокады Р2-адренорецепторов поджелудочной железы и торможения физиологической секреции инсулина препараты могут вызывать и гипергликемию, однако у здоровых людей они обычно не влияют на концентрацию глюкозы в крови. При неадекватной проти-водиабетической терапии у некоторых больных приём р-адреноблокаторов может привести к развитию серьёзных осложнений (гипогликемической или кетоацидотической комы).
246 <Ф- Клиническая фармакология ■$■ Часть II ♦ Глава 12 Классификация Р-Адреноблокаторы подразделяют на неселективные (неизбирательные), т.е. блокирующие (і,- и р2-адренорецепторы (пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол), и кардиоселективные (избирательные), т.е. преимущественно блокирующие (3,-адренорецеп-торы (талинолол, атенолол, метопролол). Ряд Р-адреноблокаторов (например, пиндолол) обладает собственной (внутренней) адреноми-метической активностью, проявляющейся при низкой базальной активности симпатической нервной системы, а при повышении тонуса симпатической нервной системы, например при физической нагрузке, проявляется их Р-адреноблокирующее действие. Эти препараты в отличие от других р-адреноблокаторов в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, практически не влияют на липидный обмен, у них слабее выражен синдром отмены. Выделяют также Р-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (например, неселективный р-адреноблокатор пиндолол, р,-адреноблокаторы карведилол, небиволол, целипролол). • Сосудорасширяющее действие может быть обусловлено одним из следующих основных механизмов или их сочетанием: — выраженной внутренней адреномиметической активностью в от - сочетанием Р- и а-адреноблокирующей активности (например, — высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (неби - прямым сосудорасширяющим действием.
Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -Ф-Таблица 12-14. Классификация р-адреноблокаторов ■ т .______ Г) ______ ________ —
Таблица 12-15. Сравнительная характеристика основных фармакодинами- |
220 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II </• Глава 12
222 <0* Клиническая фармакология ♦ Часть II -0- Глава 12
224 ♦ Клиническая фармакология О- Часть II ♦ Глава 12
226О- Клиническая фармакология <>■ Часть II 4- Глава 12
228 ♦ Клиническая фармакология -0- Часть II -О- Глава 12
230-О- Клиническая фармакология ♦ Часть II -О- Глава 12
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
234^ Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 12
236 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II -О- Глава 12
238-О- Клиническая фармакология -0- Часть II -Ф- Глава 12
240-О* Клиническая фармакология -v- Часть II *$• Глава 12
рами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адреналина, ослабляют стимулирующее действие Gs белка, связанного с этими рецепторами, на аденилатциклазу. Снижение активности фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мембранных кальциевых каналов и уменьшает поступление Са2+ в кар-диомиоциты. В результате торможения образования комплекса Са2+-тропонин С и, соответственно, актино-миозинового комплекса уменьшается сила сердечных сокращений (отрицательное инотроп-ное действие). Уменьшение содержания Са2+ в клетках проводящей системы сердца приводит к уменьшению ЧСС (отрицательное хро-нотропное действие) и угнетению проводимости (отрицательное дромотропное действие), особенно в антеградном направлении через АВ-узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрицательное батмотропное действие), особенно в клетках синоатриаль-ного и АВ-узлов, предсердий, и, в меньшей степени, желудочков. -В результате уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС уменьшается потребность миокарда в кислороде, поэтому препараты этой группы применяют как антиангинальные ЛС.
