 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Другие возможные показания
Производные дигидропиридина (нифедипин) эффективны при первичной и вторичной лёгочной гипертензии. Нифедипин и амло-дипин также применяют для профилактики спазмов периферических сосудов при синдроме Рейно. Верапамил показан для профилактики приступов головных болей при мигрени. Нимодипин, избирательно расширяющий артерии головного мозга, используют при лечении ишемического и геморрагического инсультов. Блокаторы медленных кальциевых каналов применяют и при функциональных заболеваниях ЖКТ: нифедипин и дилтиазем — при диффузном спазме пищевода, верапамил — при синдроме раздражённой толстой кишки (если в клинической картине преобладает диарея). Режим дозированияблокаторов медленных кальциевых каналов приведён в табл. 12-25. Таблица 12-25.Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов
Окончание табл. 12-25
Побочное действие и противопоказания Сердечно-сосудистые побочные эффекты «кардиоселективных» и «вазоселективных» блокаторов медленных кальциевых каналов различны. • Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал- —Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение кожи шеи и лица. —Наджелудочковые аритмии, чаще всего мерцательная аритмия предсердий.
—Учащение и/или или возникновение приступов стенокардии у больных со стенокардией напряжения (дигидропиридины I поколения). —Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (особенно дигидропиридины I поколения) и, как следствие, появление отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей. • Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 281 - Отрицательный хронотропный эффект проявляется брадикарди-ей, асистолией, особенно у больных с синдромом слабости синусового узла. - Отрицательный батмотропный эффект проявляется нарушением проводимости вплоть до полной АВ-блокады. Угнетение АВ-про-водимости неблагоприятно при пароксизме антидромной тахикардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, так как препараты ускоряют антероградное проведение по дополнительным путям и таким образом увеличивают частоту сокращений желудочков. — Отрицательный инотропный эффект может привести к усугублению симптомов сердечной недостаточности. • Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут вызвать чрез Другие побочные эффекты, развивающиеся (редко) при применении всех блокаторов медленных кальциевых каналов. • Со стороны ЦНС — депрессия, сонливость, бессонница, повышенная усталость, парестезии. • Со стороны ЖКТ — запор (чаще при применении верапамила), диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота. • Аллергические реакции. • Толерантность (при длительном применении). • Синдром отмены, который может возникнуть при резком прекращении приёма нифедипина и проявляющийся ухудшением состояния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Поэтому при отмене нифедипина его дозу следует снижать постепенно в течение 3-5 дней. Препараты длительного действия синдрома отмены не вызывают. Относительные и абсолютные противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов приведены в табл. 12-26. Лекарственное взаимодействие Сложные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия между блокаторами медленных кальциевых каналов и другими ЛС представлены в Приложении, табл. 2.
Таблица 12-26. Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов
ВАЗОДИЛАТАТОРЫ СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ (НИТРОПРУССИД НАТРИЯ) Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Нитропруссид натрия — активный вазодилататор короткого действия, расслабляет ГМК артерий и вен. Эффект связан со повышением содержания в ГМК сосудов цГМФ. Расширяя артериальные и венозные сосуды, нитропруссид натрия снижает ОПСС и уменьшает венозный возврат к сердцу. Вследствие снижения исходно повышенного ОПСС препарат уменьшает постнагрузку, повышает эффектив- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 283ность работы левого желудочка, увеличивает сердечный выброс. Уменьшение ОПСС приводит также к снижению АД. Расширяя периферические вены, препарат уменьшает преднагрузку на сердце, что вызывает улучшение внутрисердечной гемодинамики, снижение давления в малом круге кровообращения. Применение нитропруссида натрия может сопровождаться развитием рефлекторной тахикардии. У больных с артериальной гипертензией препарат не вызывает изменений почечного кровотока и клубочковой фильтрации, секреция ренина увеличивается. При недостаточности кровообращения показатели почечной гемодинамики улучшаются примущественно вследствие улучшения центральной гемодинамики. В связи с увеличением сердечного выброса и снижением давления в области устья полых вен у больных с застойной сердечной недостаточностью тахикардии не возникает, а в некоторых случаях даже появляется брадикардия. фарма коки нетика Нитропруссид натрия метаболизируется ферментами эритроцитов с высвобождением цианидов, превращающихся в тиоцианат при участии ронидазы печени. Т|/2 тиоцианата равен 84-156 ч, поэтому при повторных инфузиях возможно его накопление, особенно при нарушениях функций почек. Тиоционат вызывает метаболический ацидоз. Нитропруссид натрия начинает действовать через 0,5-1 мин, максимальный эффект возникает через 5 мин после начала внутривенного капельного вливания; действие прекращается через 5-10 мин после окончания инфузии. Показания и режим дозирования Нитропруссид натрия применяют для купирования тяжёлых гипертонических кризов и для достижения управляемой гипотензии во время хирургических вмешательств. Нитропруссид натрия вводят в/в капельно в 5% растворе декстрозы (обычно 50 мг препарата растворяют в 250-500 мл растворителя). При гипертонических кризах препарат начинают вводить со скоростью 0,25-0,5 мкг/кг/мин. Гипотензивный эффект проявляется в первые 30-60 с введения. При необходимости дозу увеличивают до 8 мкг/кг/мин так, чтобы систолическое АД не было ниже 90-100 мм рт.ст. Непрерывное введение препарата можно проводить в течение 12—24 ч.
Побочное действие и противопоказания Побочные действия при применении нитропруссида натрия связаны с накоплением цианидов или выраженным снижением АД и, следовательно, зависят от скорости введения препарата. Признаки отравления тиоцианатом — слабость, дезориентация, судороги. При резком снижении АД появляются холодный пот, мышечные подёргивания, тошнота, рвота, сердцебиение, тревога, спутанность сознания и сонливость. Нитропруссид натрия противопоказан при гипертиреоидизме, тяжёлых нарушениях функций почек и печени. Лекарственное взаимодействие Ганглиоблокаторы и средства для наркоза потенцируют гипотензивный эффект нитропруссида натрия. При комбинации с метилдо-пой возникают повышение АД и брадикардия. Брадикардия отмечается также при сочетании нитропруссида натрия с дигоксином. С особой осторожностью следует назначать препарат больным, получающим антикоагулянты. АРТЕРИАЛЬНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ К артериальным вазодилататорам относят миноксидил, никоран-дил и гидралазин. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Сосудорасширяющее действие миноксидила и никорандила* обусловлено активацией калиевых каналов мембран ГМК артериол, что приводит к гиперполяризации и уменьшению поступления в клетки * У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда к повторным эпизодам ишемии. Этот эффект предположительно связан с активацией АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Показана эффективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, изучается возможность его применения у больных хронической сердечной недостаточностью. Препарат находится в процессе регистрации в России. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 285 Са2+. На тонус венозных сосудов препарат практически не влияет. При лечении миноксидилом и никорандилом, как и при назначении других артериальных вазодилататоров, происходят рефлекторное увеличение ЧСС, усиление сократимости миокарда, возрастание ударного и минутного объёмов сердца. Рефлекторно происходит активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон, что обусловливает задержку жидкости и Na+ в организме. Кроме того, миноксидил обладает и прямым антидиуретическим действием, увеличивая реабсорбцию Na+ в почечных канальцах. При местном применении миноксидил оказывает стимулирующее действие на рост волос при андрогенза-висимом облысении. Гидралазин вызывает длительное расслабление артериол и снижение ОПСС вследствие угнетения ферментов, участвующих в транспорте и депонировании АТФ. Он также влияет на углеводный обмен, уменьшает потребление кислорода в ГМК артериол, взаимодействует с актиномиозином сосудов и снижает реактивность сосудов. Вследствие снижения ОПСС повышаются ударный объём сердца и ЧСС. Улучшается кровоснабжение мозга и почек, в меньшей степени расширяются сосуды кожи и мышц. Компенсаторные реакции на вазо-дилатацию, опосредованные симпатической нервной системой, ограничивают эффективность препарата, а также могут ухудшить состояние больных с некоторыми сопутствующими заболеваниями, например стенокардией. Фармакокинетика Миноксидил хорошо всасывается из ЖКТ (95%). Гидралазин быстро и хорошо всасывается при приёме внутрь, но в результате эффекта первого прохождения его биодоступность равна 25-55%. Миноксидил практически не связывается с белками плазмы, гидралазин связывается на 85%. Пиковая концентрация миноксидила достигается в течение 30-60 мин, Т1/2 составляет примерно 4 ч, но его эффект сохраняется в течение 24-48 ч вследствие накопления в организме его активных метаболитов. Действие препарата начинается через 30 мин, гипотензивный эффект наиболее выражен через 2-3 ч и длится до 75 ч. (При местном применении миноксидила для усиление роста волос эффект разивается через 4 мес лечения.) Около 80% миноксидила выводится путём почечной экскреции (из них в неизменённом виде около 10%, остальное — в виде глюкуронидов и других метаболитов), поэтому при нарушении выделительной функции
почек не происходит кумуляции препарата в организме. Пик концентрации гидралазина в плазме крови отмечается через 3-5 ч, Т равен 1-4 ч. 75-80% дозы гидралазина выводится почками, 15-25% — ЖКТ. Параметры фармакокинетики и биологическая активность гидралазина во многом зависят от индивидуальной скорости ацетили-рования. При приёме внутрь действие гидралазина начинается через 20-30 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 3-8 ч. Показания Длительной терапии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности препараты этой группы не применяют, что связано с большим количеством побочных эффектов и вызываемой ими активацией симпатической нервной системы. Гидралазин может быть эффективен при эклампсии. В небольшой дозе он входит в состав некоторых комбинированных антигипертензивных препаратов (например, адельфан-эзидрекса, трирезида К), однако ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов более эффективны и безопасны. Миноксдил применяют внутрь при тяжёлых формах артериальной гипертензии, особенно резистентных к комбинированной терапии гипотензивными средствами, наружно — при андрогензависимом облысении. Побочное действие и противопоказания Миноксидил вызывает тахикардию, задержку жидкости в организме, усугубление застойной сердечной недостаточности, головную боль, насморк, гиперемию кожных покровов. Кроме того, при его применении возможны инверсия зубца Г на ЭКГ, увеличение содержания креатинина в крови больных с ХПН, развитие диспептичес-ких явлений. После отмены препарата побочные реакции исчезают. У больных стенокардией возможно учащение приступов. Миноксидил может вызывать гипертрихоз. Гидралазин вызывает рефлекторную тахикардию, сердцебиение (особенно в начале лечения), пульсирующую головную боль, отёки. Возможны также приступы стенокардии, аритмии, потеря аппетита, тошнота, рвота, лимфаденопатии. При использовании гидралазина в больших дозах (200—400 мг), особенно у пациентов с медленным ацетилированием препарата, может развиться волчаночноподобный синдром. При длительном лечении возможно развитие резистентно- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 287 сти к гидралазину. В связи с возможностью развития синдрома отмены гидралазин отменяют постепенно. Миноксидил противопоказан при феохромоцитоме, митральном стенозе, вторичной лёгочной гипертензии, беременности, лактации, остром нарушении мозгового кровообращения, в остром периоде инфаркта миокарда. С осторожностью его назначают (в том числе наружно) больным с выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, сердца, ХПН, застойной недостаточностью, ИБС, сахарным диабетом, больным пожилого возраста. Гидралазин противопоказан при язвенной болезни желудка, периферической невропатии, СКВ. С осторожностью следует его применять у больных стенокардией. Лекарственное взаимодействие Гипотензивное действие гидралазина усиливается при сочетании с диуретиками, (3-адреноблокаторами и резерпином. (З-Адреноблока-торы уменьшают вызываемую препаратом рефлекторную тахикардию. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА К этой группе относят каптоприл, беназеприл, эналаприл, ци-лазаприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, фозино-прил, спираприл. Их широко применяют при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, поскольку в патогенезе этих заболеваний важное значение имеет активация ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Ренин взаимодействует с а2-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Последний под влиянием АПФ превращается в октапептид ангиотензин П. Ангиотензин II оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке Na+ в организме, увеличению ОЦК и калийурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина, участвует в биохимичес-
ких превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). АПФ содержится в крови (10%) и многих клетках, в частности, эндо-телиальных, нервных (в том числе в головном мозге), кардиомиоци-тах, эпителии почечных канальцев, клетках семенных придатков и др. (90%). Сосудосуживающее действие ангиотензина II происходит вследствие прямого воздействия на рецепторы к ангиотензину, усиления секреции норадреналина из нервного окончания и эндотелина из эндотелиальных клеток и увеличения входа в клетку Са2+. Ангиотензин II в миокарде активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон, а также активирует синтез норадреналина. Аналогичные изменения отмечают в ГМК периферических сосудов, что приводит к их гипертрофии. Степень сродства различных ингибиторов АПФ к ферменту, содержащемуся в тканях и плазме, различается. Преимущества имеют препараты, обладающие высоким сродством к обеим формам АПФ, особенно к тканевой, так как именно она ответственна за развитие органных поражений. Ингибиторы АПФ вызывают повышение содержания в плазме крови ренина и снижение концентрации ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьшают выделение аль-достерона. В результате развиваются соответствующие фармакологические эффекты: исчезают вазопрессорное, антидиуретическое и антинатрийуретическое действия ангиотензина II, усиливается сосудорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина. Имеются данные, что ингибиторы АПФ активируют простагландины сосудистой стенки и самостоятельно оказывают вазодилатирующее действие. Препараты этой группы вызывают уменьшение тонуса сосудов, главным образом артериол, вследствие чего снижаются АД, ОПСС и, соответственно, постнагрузка. Снижение содержания аль-достерона приводит к выделению из организма Na+ и задержке К+ (особенно при применении больших доз препаратов). В отличие от многих других вазодилататоров ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит увеличение концентрации брадикинина (активный вазодилататор). В результате сложного механизма сосудорасширяющего действия ингибиторы АПФ расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают возврат крови к сердцу (преднагрузку) и давление в малом круге кровообращения. На фоне применения ингибиторов АПФ у пациентов с артериальной гипертензией и нормальными функциями почек прак- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 289 тически не изменяются или иногда увеличиваются почечный кровоток и клубочковая фильтрация. Основные фармакодинамические эффекты препаратов этой группы представлены в табл. 12-27. Уменьшая образование ангиотензина II не только в плазме крови, но также, например, в сердце, ингибиторы АПФ препятствуют про-грессированию дилатации левого желудочка и вызывают обратное развитие гипертрофии его миокарда. Ингибиторы АПФ способны улучшать состояние эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты ате-рогенеза, т.е. препятствовать развитию ишемии миокарда. Препараты этой группы благоприятно влияют на коронарный кровоток, увеличивая его объёмную скорость и уменьшая напряжение стенок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, связанное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания К+ и Mg2+ в крови, снижением содержания адреналина. В связи с тем, что ангиотензин II активирует симпатические центры продолговатого мозга, усиливая симпатические влияния на сердце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпатических нервных окончаниях и вегетативных ганглиях, стимулирует секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, введение ингибиторов АПФ приводит к уменьшению влияния симпатической нервной системы на тонус сосудов. Ингибиторы АПФ не оказывают воздействия на мозговое кровообращение. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне снижения АД. Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отрицательное влияние диуретиков на электролитный баланс. Ингибиторы АПФ не вызывают подъёма АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены. Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропротективным действием, оказывая благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении они препятствуют воз-Действию факторов, вызывающих поражение почек — внутриклубоч-ковую гипертензию, тубулоинтерстициальный фиброз (ангиотензин II обладает неблагоприятными внутрипочечными гемодинами-ческими эффектами, а также пролиферативными и профиброгенны-Ми эффектами). Торможению развития почечной недостаточности способствует также вызываемое препаратами снижение системного АД и уменьшение протеинурии. ■О. Заказ № 213.
Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <f- 291
Как отмечено выше, торможение превращения ангиотензина І в ангиотензин II сопровождается повышением концентрации ренина в плазме крови. Кроме того, образование ангиотензина II при применении ингибиторов АПФ всё-таки может происходить под влиянием других ферментов, например химазы. К тому же при применении ингибиторов АПФ происходит накопление в крови брадикинина, что, помимо благоприятных для пациентов эффектов, может способствовать развитию и побочных эффектов (например, появлению сухого кашля, ангионевротического отёка). Существует группа ЛС — ингибиторов вазопептидаз, по фармакологическим эффектам близкая к ингибиторам АПФ. Ингибиторы вазопептидаз (омапатрилат*) одновременно блокируют как АПФ, так и нейтральную эндопептидазу, участвующую в разрушении натрииуретических пептидов. Таким образом, ЛС этой группы, угнетают превращение ангиотензина І в ангиотензин II, а также способствуют накоплению натрииуретических пептидов, обладающих вазодилатирующим и диуретическим действиями. Классификация Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. По наличию в химической структуре активной группы (связывающейся с ферментом) препараты можно подразделить на: • содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл); • содержащие карбоксильную группу, или карбоксалкилдипепти-ды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, хинаприл, спираприл); • содержащие фосфор ильную группу (фозиноприл). Фарма кокинетика По фармакокинетическим свойствам ингибиторы АПФ могут быть разделены на две группы. • Ингибиторы АПФ, являющиеся активными веществами (каптоприл, лизиноприл). • Омапатрилат применяют для длительной терапии артериальной гипертен-
• Предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбокси-алкилдипептиды, за исключением лизиноприла). Пролекарства превращаются в активную форму путём гидролиза эфирной связи при прохождении через слизистую оболочку ЖКТ и печень (например, эналаприл превращается в эналаприлат). Действие препаратов этой группы развивается медленнее и длится дольше. Каптоприл быстро всасывается из ЖКТ (при приёме во время еды всасывание снижается примерно на 30-40%, поэтому препарат лучше принимать за 1-1,5 ч до еды). Биодоступность препарата равна 60%. Максимальная концентрация каптоприла в крови достигается через 1 ч после приёма. В организме он (примерно 50% дозы) метабо-лизируется в печени, в основном до неактивных дисульфидных конъ-югатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл. Препарат можно применять, например, для купирования гипертонических кризов. Каптоприл имеет короткий Т (45—120 мин). Т его метаболитов равен 9-12 ч, поэтому необходимо принимать препарат 3—4 раза в сутки. Каптоприл выводится главным образом почками (75-95%), при нарушении их функций Т1/2увеличивается до 21-32 ч, поэтому необходима коррекция дозы. Препарат незначительно (25—30%) связывается с белками плазмы крови, проникает через плацентарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в женском молоке. Через ГЭБ каптоприл не проникает. Карбоксиалкилдипептиды оказывают более длительное действие (больший Т ), поэтому их назначают 1-2 раза в сутки. Они в меньшей степени связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от приёма еды. Все карбоксиалкилдипептиды, за ислючением лизиноприла, являются пролекарствами, поэтому их необходимо с осторожностью применять при нарушении функций печени, а также они не могут быть использованы в качестве средств скорой помощи. Основной путь элиминации практически всех ингибиторов АПФ, а также их метаболитов — почечная экскреция, следовательно, при почечной недостаточности, особенно у пожилых пациентов, дозы препаратов следует снижать. Спираприл, фозиноприл преимущественно инактивируются в печени и выводятся с жёлчью, поэтому их можно назначать при нарушении функций почек. Эналаприл в печени превращается в активное вещество эналаприлат. Биодоступность эналаприла равна 40—60%, всасывание не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в крови эна-лаприлата достигается через 2—4 ч, Т превышает 11 ч. Эналаприл Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус •♦■ 293 не связывается с белками плазмы крови (связь с белками эналапри-лата равна 60-80%). Эналаприл выводится почками в основном в виде активных метаболитов. Поражения печени или почек увеличивают время начала и длительность действия препарата. Периндоприл быстро всасывается при приёме внутрь. Его биодоступность равна 65—70%. Связывание с белками плазмы крови составляет до 30%. Приём пищи замедляет метаболизм периндоприла. Препарат метаболизируется в печени с образованием активного пе-риндоприлата. Максимальная концентрация метаболита в плазме достигается через 3-4 ч после приёма препарата. Периндоприлат выводится почками. При почечной недостаточности во избежание накопления активного метаболита в крови необходима коррекция дозы препарата. Биодоступность цилазаприла равна 45—57%. Всасывание не зависит от приёма пищи (можно принимать после еды). Связь с белками плазмы крови незначительна (25-30%). В печени цилазаприл метаболизируется в активную форму (цилазаприлат), выводится почками, в основном в виде активных метаболитов. Лизиноприл отличают очень низкая липофильность и отсутствие метаболизма в печени. Биодоступность равна 30—50% и не зависит от приёма пищи. Пик концентрации в крови отмечают через 6 ч после приёма препарата. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови. Т составляет 12,5-30 ч (при нарушении функций почек он увеличивается до 50 ч). При нарушенных функциях почек необходима коррекция дозы. Беназеприл в печени превращается в беназеприлат. Биодоступность препарата равна 17%, Т —11ч, выводится почками. Хинаприл быстро и независимо от приёма пищи всасывается из ЖКТ. В печени он подвергается гидролизу с образованием хинапри-лата. Максимальную концентрацию метаболита в крови отмечают через 2 ч после перорального приёма. Выводится почками. Рамиприл всасывается из ЖКТ. Приём пищи не изменяет скорости всасывания. В печени он превращается в рамиприлат. Биодоступность рамиприла равна 28%, рамиприлата — 40%. Т метаболита составляет 9-18 ч. Рамиприл и рамиприлат связываются (соответственно на 73 и 56%) с белками плазмы крови. Т равен 10-11 ч, увеличивается при почечной недостаточности. Пути выведения — почки (56%) и ЖКТ (38%). Основные временнь'іе характеристики действия ингибиторов АПФ Представлены в табл. 12-28.
Время развития
максимального
эффекта, ч
1-3
4-6
3-6
3-6
3-6
Периндоприл
Спираприл
Хинаприл Цилазаприл Показания и режим дозирования Ингибиторы АПФ назначают при артериальной гипертензии, особенно с высоким содержанием ренина (почечные и вазоренальные артериальные гипертензии). Однако отмечено выраженное гипотензивное действие этих препаратов и у больных с нормальным содержанием ренина плазмы крови, так как при этом оно связано с повышением содержания брадикинина в крови. При лечении артериальной гипертензии ингибиторы АПФ служат препаратами первого выбора при наличии диабетической нефропатии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, дисфункции левого желудочка. Каптоприл применяют для лечения гипертонического криза. Терапию артериальной гипертензии начинают с минимальных доз (табл. 12-29), постепенно повышая их до средних терапевтических. При недостаточном эффекте назначение максимальных доз считают не целесообразным, предпочтительно применение комбинированной терапии (оптимально сочетание ингибиторов АПФ с тиазидными диуретиками или блокаторами медленных кальциевых каналов). Рамиприл применяют также для увеличения продолжительности жизни больных с перенесённым инфарктом миокарда. Ингибиторы АПФ — также один из основных классов препаратов, применяемых для лечения хронической сердечной недостаточ- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 295 Таблица 12-29.Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности
ности (независимо от исходного уровня АД). Начальная доза препаратов ниже, чем при лечении артериальной гипертензии, затем её постепенно повышают до максимальной. Они не только уменьшают выраженность клинических проявлений заболевания, но и увеличивают продолжительность жизни. Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности приведены в табл. 12-29. При наличии ХПН дозу обычно снижают (табл. 12-30).
Таблица 12-30.Изменение режима дозирования ингибиторов АПФ при хронической почечной недостаточности
Изменение режима дозирования при ХПН 2
Снижение дозы Снижение дозы Снижение дозы
Снижение дозы
Окончание табл. 12-30
Побочное действие и противопоказания Ингибиторы АПФ обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты в основном выражены незначительно и быстро исчезают: головокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита. Однако возможно развитие более тяжёлых побочных эффектов, особенно при применении максимальных доз препаратов. • Со стороны ССС — артериальная гипотензия вплоть до коллапса (чаще после приёма первой дозы), тахикардия на фоне снижения АД (особенно у больных с гипонатриемией или получающих диуретики). • Вовлечение почек — появление или усиление нарушений функций почек (особенно при одновременном приёме диуретиков), чаще всего протеинурия. • Со стороны органов дыхания (возникают редко) — сухой кашель, бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. Появление сухого кашля связано с накоплением брадикинина. В этом случае показано назначение антагонистов рецепторов к ангиотензину II. • Вовлечение печени, поджелудочной железы, ЖКТ — тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, потеря аппетита (редко); при применении препаратов, метаболизи-руемых в печени, — повышение содержания в крови ферментов печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, печёночная недостаточность. • Дерматологические побочные эффекты — сыпь, фотосенсибилизация. • Вовлечение нервной системы —- тревожность, депрессия, наруше Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О" 297 • Аллергические реакции — крапивница, кожный зуд, ангионевро-тический отёк. • Вовлечение электролитного обмена — гиперкалиемия. • Вовлечение системы крови (очень редко) — лейкопения, агранулоцитоз (особенно опасен у больных с аутоиммунными заболеваниями), анемия. Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, лактации, в детском возрасте, при выраженных нарушениях функций почек, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, первичном гиперальдостеронизме, ангионевротическом отёке при лечении ингибиторами АПФ в анамнезе, гипертрофической кардиомиопатии. С осторожностью следует назначать препараты больным с нарушениями функций печени и почек, находящимся на гемодиализе. Лекарственное взаимодействие Основные виды лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ приведены в Приложении, табл. 2. АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II К этой группе препаратов относят лозартан, эпросартан, канде-сартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Идентифицировано два основных подтипа рецепторов ангиотен-зина II — типа 1 и типа 2. Физиологические эффекты ангиотензина П, реализующиеся через стимуляцию рецепторов типа 1, — сужение сосудов и повышение АД, увеличение реабсорбции Na+ в почечных канальцах, секреции альдостерона, адреналина, ренина, ремодели-рование сосудистой стенки и миокарда, активация симпатической нервной системы и др. Избирательная блокада рецепторов типа 1 не только ослабляет тонус сосудов при артериальной гипертензии, но и способствует регрессу гипертрофии миокарда и улучшению диасто-лической функции сердца. Рецепторы типа 2 представлены в головном мозге, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и
298 ♦ Клиническая фармакология ■♦■ Часть II -0- Глава 12 яичниках, они участвуют, в частности, в сосудорасширяющем эффекте, ингибировании клеточного роста, регуляции апоптоза. Классификация антагонистов рецепторов типа 1 ангиотезина II В клинической практике применяют селективные блокаторы рецепторов типа 1 ангиотезина II. Это непептидные соединения, по химической структуре подразделяемые на следующие основные группы: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кан-десартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан), небифениловые тетразолы (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан). Фа рма кок и нетика Различают активные лекарственные препараты (эпросартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан) и пролекарства (кандесартан). Блокаторы рецепторов типа 1 и их активные метаболиты способны блокировать рецепторы конкурентно (лозартан, эпросартан) или неконкурентно (валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и активный метаболит лозартана ЕХР-3174). Некоторые показатели фар-макокинетики препаратов этой группы представлены в табл. 12-31. Показания и режим дозирования Препараты этой группы назначают при артериальной гипертен-зии. Как и ингибиторы АПФ, они особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии с диабетической нефропатией, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда. Их также применяют для лечения хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ вызывают кашель. Побочное действие и противопоказания Блокаторы рецепторов типа 1 очень редко вызывают побочные эффекты. Все нижеперечисленные побочные эффекты отмечают лишь в единичных случаях. • Со стороны ССС — ортостатические реакции, сердцебиение. • Со стороны ЖКТ — диарея, диспепсия, тошнота.
• Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, астения, депрессии, судороги. • Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемоглобина. • Со стороны органов дыхания — фарингит, бронхит. • Аллергические реакции. • Со стороны костно-мышечной системы — миалгии, боли в спине, артралгии. • Гиперкалиемия, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ). Препараты этой группы противопоказаны при беременности, ги-перкалиемии, индивидуальной непереносимости. Телмисартан также противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей. Лекарственное взаимодействие Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками. ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОНИЖАЮЩИХТОНУС СОСУДОВ Выбор наиболее эффективного и безопасного препарата или сочетаний препаратов в основном определяют следующие факторы. • Нозологическая форма заболевания. • Состояние основных функций миокарда. • Наличие сопутствующих заболеваний. • Частота возникновения и выраженность побочных эффектов. • Функциональное состояние органов выведения и метаболизма. Выбор препаратов при артериальной гипертензии Лечение вторичной артериальной гипертензии заключается прежде всего в терапии основного заболевания, ЛС с гипотензивным действием применяют для симптоматической терапии. Тактика лечения эссенциальной артериальной гипертензии зависит от уровня АД и степени риска сердечно-сосудистых осложнении (табл. 12-32), при этом учитывают следующие факторы риска: Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 301 Таблица 12-32. Взаимосвязь между величиной АД, степенью риска сер- дечно-сосудистых осложнений и стратегией лечения артериальной гипер
• возраст (мужчины старше 55 лет, женщины старше 65 лет); • курение; • содержание общего ХС (более 6,6 ммоль/л); • сахарный диабет; • преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний в семейном анамнезе. Основная цель лечения — нормализация АД при отсутствии (или незначительных) нежелательных лекарственных реакций. При низкой степени риска развития осложнений лечение начинают с изме-
нения образа жизни больного и питания (что рекомендовано всем больным с артериальной гипертензией независимо от её тяжести). Необходимо по возможности устранить факторы риска. Если у больного с малой вероятностью развития осложнений эти мероприятия не приводят к нормализации АД в течение 6-12 мес, необходимо назначение ЛС. При наличии высокой степени риска развития осложнений артериальной гипертензии лекарственную терапию следует начать немедленно. Лечение начинают с назначения одного лекарственного препарата в минимальной суточной дозе (кроме больных с тяжёлой артериальной гипертензией, а также неэффективности предшествующей терапии). В дальнейшем одновременно следует добавлять не более одного нового ЛС. Применение новых препаратов следует начинать с низких доз, цель каждого очередного этапа лечения — снижение уровня АД на 5-Ю мм рт.ст. Если АД не снижается до желаемого уровня, постепенно повышают дозу или присоединяют новое ЛС. Неэффективные ЛС и препараты, вызывающие нежелательные лекарственные реакции, следует отменить. На всех этапах лечения следует избегать водной нагрузки (назначают диету с низким содержанием поваренной соли, при необходимости — диуретики). Первый приём антигипертензивных препаратов следует производить сразу после пробуждения больного или после 4 ч утра (если больной проснулся раньше). Единых рекомендаций о том, с каких именно средств следует начинать лечение, не существует. Выбор ЛС зависит от возраста больного, пола и наличия сопутствующих заболеваний (табл. 12-33), наиболее часто назначают диуретики, р-адреноблока-торы, ингибиторы АПФ, а больным пожилого возраста — блокаторы медленных кальциевых каналов. При тяжёлом течении артериальной гипертензии и неэффективности монотерапии применяют следующие комбинации ЛС: • диуретик с Р-адреноблокатором; • диуретик с ингибитором АПФ; • блокатор медленных кальциевых каналов (дигидропиридиново-го ряда) с р-адреноблокатором; • блокатор медленных кальциевых каналов с ингибитором АПФ; • а,-адреноблокатор с Р-адреноблокатором; • блокатор медленных кальциевых каналов с диуретиком и р-ад-реноблокатор с ингибитором АПФ (менее эффективны). При гипертоническом кризе необходимо проведение неотложной терапии, так как резкое повышение диастолического давления создаёт угрозу нарушения мозгового кровообращения. Лечение этого Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 303 Таблица 12-33. Рекомендации ВОЗ (1999) при выборе ЛС для лечения артериальной гипертензии
Окончание табл. 12-33
* Диуретики в высоких дозах могут повысить инсулинорезистентность, однако у больных сахарным диабетом приводят к снижению частоты заболеваний ссс. ** Р-Адреноблокаторы способны маскировать симптомы гипогликемии, усугублять инсулинорезистентность, гиперлипидемию, однако эффективны для вторичной профилактики у больных, перенёсших инфаркт миокарда. состояние следует начинать с сублингвального приёма нитроглицерина (0,5 мг) или клофелина (0,1-0,2 мг), или каптоприла (25-50 мг), или нифедипина (10-20 мг). Следует учитывать, что при сублингваль-ном применении клофелин, нифедипин или каптоприл могут вызвать резкое снижение АД и ухудшение мозгового кровообращения, особенно у пожилых больных. При недостаточной эффективности перечисленных ЛС или необходимости быстрого снижения АД (например, при отёке лёгких или возникновении при гипертоническом кризе приступа стенокардии) применяют в/в нитропруссид натрия (0,5—10 мкг/кг/мин), нитроглицерин (5-100 мкг/мин) или магния сульфат (5-10-20 мл 25% р-ра медленно). Для уменьшения ОЦК часто используют петлевые диуретики (например, фуросемид)- При Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 305 гипертоническом кризе, развивившемся на фоне почечной недостаточности, применяют ЛС, одновременно расширяющие сосуды, уменьшающие гиперволемию и усиливающие почечный кровоток (гидралазин, метилдопу). При лечении больных с гипертоническим кризом следует помнить, что быстрое снижение АД может провоцировать развитие недостаточности мозгового кровообращения или другие опасные осложнения. Выбор препаратов при стенокардии напряжения Основные задачи лечения стенокардии — купирование приступов стенокардии, предупреждение приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда либо уменьшение их частоты и выраженности, вторичная профилактика ИБС и улучшение прогноза жизни, улучшение качества жизни. • Для купирования приступов стенокардии применяют нитроглицерин (сублингвально), изосорбида динитрат (в виде спрея). • Большинство лекарственных форм антиангинальных препаратов применяют для предупреждения приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда. Некоторые препараты можно использовать как для профилактики приступов, так и лечения стенокардии. • Для вторичной профилактики стенокардии и улучшения прогноза заболевания можно назначить [3-адреноблокаторы и, возможно, верапамил. Доказанные сведения о роли нитратов во вторичной профилактике ИБС и значения их для прогноза жизни отсутствуют. Необходимо также по возможности устранить факторы, провоцирующие приступы стенокардии, например гипоксемию, тиреотоксикоз, анемию, инфекции, а также изменить образ жизни (избегать эмоциональных и физических перегрузок, ограничить потребление алкоголя, курение). Дополнительно необходимо воздействовать на факторы риска ИБС (при артериальной гипертензии — стабилизация показателей АД, при ожирении — снижение массы тела и коррекция нарушений липидного и углеводного обменов). • Длительное лечение стенокардии предусматривает применение ацетилсалициловой кислоты и Р-адреноблокаторов. Дополнительно (при неэффективности или непереносимости р-адреноблокаторов) можно назначить пролонгированные нитраты и/или блокаторы медленных кальциевых каналов (табл. 12-34.)
Таблица 12-34.Рекомендации по лечению стабильной стенокардии (Американский колледж кардиологов, Американская ассоциация сердца, 1999) КЛАСС I. Полезность/эффективность вмешательства доказана или не вызывает сомнения у экспертов 1. Ацетилсалициловая кислота при отсутствии противопоказаний (80—325 мг/сут). 2. При отсутствии противопоказаний лечение начинают с Р-адреноблокато-ров как при наличии, так и при отсутствии инфаркта миокарда в анамнезе. 3. При наличии противопоказаний к назначению Р-адреноблокаторов лечение начинают с блокаторов медленных кальциевых каналов или длительно действующих нитратов. 4. Если терапия (3-адреноблокаторами недостаточно эффективна, дополнительно назначают блокаторы медленных кальциевых каналов или нитраты. 5. Если (3-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции, их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов или нитратами. 6. Нитроглицерин под язык или в виде спрея для купирования приступов стенокардии. 7. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации ХС ЛПНП 130 мг/дл и выше КЛАСС II. Полезность/эффективность вмешательства убедительно не доказана или мнения экспертов неоднозначны Класс Па. Больше данных в пользу полезности/эффективности. 1. Клопидогрел при наличии абсолютных противопоказаний к назначению ацетилсалициловой кислоты. 2. Длительно действующие недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем) в качестве средств первого ряда вместо Р-адреноблокаторов. 3. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации ХС ЛПНП 100-129 мг/дл. Класс Нб. Данных, подтверждающих полезность/эффективность, недостаточно Применение варфарина в дополнение к ацетилсалициловой кислоте КЛАСС III. Вмешательство неэффективно или бесполезно_____ Дипиридамол Выбор препаратов при безболевых эпизодах ишемии миокарда Тактика лечения зависит от результатов проб с физической нагрузкой, суточного мониторирования ЭКГ. При редких безболевых эпизодах ишемии миокарда и хорошей переносимости физических Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ■♦• 307 нагрузок рекомендованы устранение основных факторов риска и уменьшение объёма физических нагрузок. При частых эпизодах, возникающих при средних и малых физических нагрузках, назначают антиангинальные средства (предпочтительно (3-адреноблокаторы пролонгированного действия) под контролем состояния больного до и после физической нагрузки. Выбор препаратов при инфаркте миокарда Неотложная помощь при инфаркте миокарда направлена на устранение боли, восстановление коронарного кровотока, ограничение размеров области некроза, предупреждение ранних осложнений, прежде всего аритмий. Тактика^оказания помощи зависит от времени, прошедшего от начала болевого приступа. Лечение следует начинать с подачи кислорода через носовые катетеры. Назначают нитроглицерин (сублин-гвально), ацетилсалициловую кислоту (внутрь), а при сохранении болей — наркотические анальгетики. При обширном инфаркте передней стенки желудочка, сопутствующей артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, продолжающихся болях или усилении признаков ишемии миокарда применяют нитроглицерин или изосорбида динитрат в/в. При наличии показаний проводят фибринолитическую терапию. В первые сутки необходимо ограничение двигательной активности, введение препаратов гепарина, внутривенная инфузия нитроглицерина в течение 24-48 ч (при отсутствии артериальной гипотензии и/или нарушений ЧСС), внутривенное введение Р-адреноблокаторов (если ЧСС не менее 50 в минуту, систолическое АД не ниже 100 мм рт.ст., отсутствуют признаки АВ-блокады, отёка лёгких, бронхоспазма) под контролем АД и ЧСС, назначение ингибиторов АПФ (при отсутствии артериальной гипотензии). При наличии артериальной гипотензии или шока применяют препараты с положительным инотропным действием. Во время стационарного лечения необходим приём ацетилсалициловой кислоты, Р-адреноблокатора, ингибитора АПФ. Выбор препаратов при нестабильной стенокардии Лечение зависит от тяжести состояния больного и наличия факторов риска развития инфаркта миокарда. Лечение нестабильной стенокардии проводят в условиях стационара. Быстродействующие
лекарственные формы нитратов назначают сублингвально или в/в. При болях, не купируемых нитратами в течение 20 мин, показано внутривенное введение наркотических анальгетиков. При отсутствии противопоказаний назначают (3-адреноблокаторы сначала в/в с последующим переходом на приём поддерживающих доз внутрь (при высокой степени риска развития инфаркта миокарда) или сразу перорально. Ацетилсалициловую кислоту предпочтительно комбинировать с препаратом гепарина (под контролем частичного тромбопластинового времени). Дополнительное назначение блокаторов медленных кальциевых каналов показано при ишемии, рефрактерной к лечению (3-адреноблока-торами, а также больным с вариантной стенокардией, артериальной гипертензией. Проведение тромболитической терапии не показано пациентам без острого подъёма сегмента ST. При стабильных показателях гемодинамики и отсутствии признаков ишемии миокарда в течение 24 ч можно перейти на неинтенсивную медикаментозную терапию — лекарственные препараты назначают внутрь или трансдермально. Выбор препаратов при хронической сердечной недостаточности Современный подход к терапии хронической сердечной недостаточности предполагает как можно более раннее начало лечения. Только применяя ЛС до того, как сформировались тяжёлые и необратимые изменения структуры сердечной мышцы, можно предотвратить прогрессирование процесса. Поэтому современные руководства по клинической практике (Руководство Американского кардиологического колледжа и Американской ассоциации сердца, 2001) выделяют группу больных, у которых хроническая сердечная недостаточность отсутствует, но имеются факторы риска её развития: АГ, ИБС, сахарный диабет, наследственные факторы — кардиомиопатии у близких родственников. Другой группой, у которой необходимо проводить вторичную профилактику хронической сердечной недостаточности, являются больные со снижением насосной функции сердца при отсутствии клинических признаков заболевания. Больные из этих групп должны получать ингибиторы АПФ и (3-адреноблокаторы, то есть ЛС, у которых имеется доказанное профилактическое действие по отношению к хронической сердечной недостаточности. Кроме того, все больные с хронической сердечной недостаточностью должны получать адекватное лечение основного заболевания. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 309 Основные задачи лечения хронической сердечной недостаточно-сТИ _ уменьшение смертности больных, уменьшение количества и тяжести приступов острой сердечной недостаточности, ослабление клинических признаков заболевания. Наиболее эффективно применение ингибиторов АПФ, р-адреноблокаторов и спиронолактона (особенно их комбинация). Лечение дигоксином уменьшает частоту развития признаков декомпенсации, однако не доказано, что приводит к увеличению продолжительности жизни больных, нитраты ослабляют симптомы заболевания, уменьшают частоту декомпенсаций и увеличивают продолжительность жизни больных, однако по всем этим показателям значительно уступают ингибиторам АПФ и р-ад-реноблокаторам. Ещё менее эффективны блокаторы рецепторов типа 2 ангиотензина II и амлодипин. Рекомендации по выбору ЛС в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности приведены в табл. 12-35. Таблица 12-35 |
280 <> Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 12
282<0" Клиническая фармакология -Ф- Часть II -О- Глава 12
284 -Ф- Клиническая фармакология ■♦• Часть II ♦ Глава 12
286-♦■ Клиническая фармакология -0> Часть II ■♦- Глава 12
288 -О- Клиническая фармакология •♦■ Часть II ♦ Глава 12
290 ♦ Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 12
292-О* Клиническая фармакология ♦ Часть II -О* Глава 12
294-О- Клиническая фармакология •♦■ Часть II ♦ Глава 12 Таблица 12-28.Основные временнь'іе характеристики действия ингибиторов АПФ
296 -0> Клиническая фармакология <0> Часть II ♦ Глава
300 ♦ Клиническая фармакология <$- Часть II •♦• Глава 12
302 "О" Клиническая фармакология <- Часть II -0- Глава 12
304•♦- Клиническая фармакология -О- Часть II ■$■ Глава 12
306-О- Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 12
308 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 12