 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Лекарственное взаимодействие 1 страница
Синергизм отмечен при сочетании аминогликозидов с пеницил-линами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!). Антагонизм (физико-химическая несовместимость) — с (3-лактам-ными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце. Усиление токсических эффектов отмечено при сочетании аминогликозидов с другими нефротоксичными и ототоксичными ЛС (например, полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой). НПВС, нарушая почечный кровоток, могут замедлять экскрецию аминогликозидов и вызывать их кумуляцию. При применении аминогликозидов на фоне или после введения миорелаксантов или магния сульфата значительно возрастает риск угнетения дыхания в связи с развитием нервно-мышечной блокады. Показания Парентерально препараты применяют при инфекциях различной локализации, вызванных грамотрицательными энтеробактериями и синегнойной палочкой (аминогликозиды II—III поколений), энтеро-кокковых инфекциях (гентамицин или стрептомицин в сочетании с пенициллином или ампициллином), туберкулёзе (стрептомицин, амикацин, канамицин, обязательно в сочетании с другими противотуберкулёзными ЛС), чуме, туляремии, бруцеллёзе (стрептомицин, гентамицин). Внутрь — см. неомицин, канамицин. Местно: аминогликозиды (чаще неомицин и гентамицин) входят в состав мазей, глазных и ушных капель. При их применении следует учитывать возможность токсического резорбтивного действия и не превышать установленную длительность лечения. Принципы дозирования В связи с зависимостью эффективности аминогликозидов от концентрации в крови, выведением их почками и высокой токсичностью следует уделять особое внимание расчёту дозы препаратов. При этом необходимо учитывать два принципиальных положения: дозу следует рассчитывать, исходя из массы тела (и у детей, и у взрослых); Доза должна корригироваться, исходя из индивидуальных особенностей пациента: возраста, функций почек, локализации инфекции. Факторы, определяющие дозу аминогликозида. • Вид препарата и масса тела больного. Дозы у взрослых и детей старше 1 мес: стрептомицин, канамицин, амикацин — 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения, гентамицин, тобрамицин — 3-5 мг/кг/сут в 1-
2 введения, нетилмицин — 4-6,5 мг/кг/сут. Современный режим дозирования аминогликозидов предполагает однократное введение всей суточной дозы (лучше в/в капельно). Этот режим введения, не уступая многократному по эффективности, не сопровождается повышением токсичности. Его можно использовать при большинстве показаний, кроме эндокардита и менингита. • Наличие у больного ожирения или истощения. Аминогликозиды не распределяются в жировой ткани, поэтому при повышенной массе тела их дозы следует снизить. При превышении идеальной массы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, снижают на 25%, а у истощённых больных, наоборот, увеличивают на 25%. • Возраст. Больным пожилого возраста в связи с замедлением клу-бочковой фильтрации необходимо снизить дозу препарата. Новорождённым, наоборот, назначают относительно более высокую (на кг массы тела) дозу. • Функциональное состояние почек. При нарушении функций почек необходимо уменьшать суточную дозу препарата в зависимости от снижения клиренса эндогенного креатинина. Для правильного выбора дозы определение креатинина сыворотки крови и расчёт его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2-3 дня. Снижение клиренса более чем на 25% исходного уровня может свидетельствовать о нефротоксическом действии, а более чем на 50% — абсолютное показание к отмене аминогликозида. При почечной недостаточности необходимо проводить коррекцию суточных доз препаратов, снижая разовую дозу либо увеличивая интервалы между введениями. Например, первая разовая доза гента-мицина, тобрамицина и нетилмицина равна 1,5-2 мг/кг, амикаци-на — 7,5 мг/кг, последующие разовые дозы определяют по формуле: Первая доза (мг/кг)х КК Wo ' где КК — клиренс креатинина в мл/мин/1,73 м2. • Тяжесть и локализация инфекции. При менингите, сепсисе, пнев Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ♦ 599 Терапевтический лекарственный мониторинг.Для аминогликозидов доказана зависимость между их концентрацией в сыворотке крови, терапевтическим эффектом и вероятностью развития побочных эффектов. Фармакокинетика препаратов имеет большие индивидуальные колебания. Поэтому при введении средних доз аминогликозидов примерно у 50% больных отмечают субтерапевтические концентрации. При мониторинге определяют два клинически важных параметра: пиковую концентрацию препарата в сыворотке через 60 мин после внутримышечного или через 15 мин после окончания внутривенного введения и остаточную концентрацию перед введением очередной дозы. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга особенно необходимо пациентам с повышенным риском токсичности аминогликозидов или при подозрении на их токсическое действие. Показания к проведению терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов следующие: • нахождение пациентов в палатах интенсивной терапии; • нарушения функций почек; • состояния, изменяющие фармакокинетику аминогликозидов (лихорадка, ожирение, ожоги, муковисцидоз); • гемодиализ и/или перитонеальный диализ; • появление симптомов нефро- и/или ототоксического действия; • недостаточная эффективность аминогликозидов; • возраст пациентов до 3 лет и старше 60 лет. Установление пиковой концентрации не ниже порогового значения (табл. 26-7) свидетельствует о достаточности используемой дозы, при этом её высокие значения не представляют опасности для пациента. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень, свидетельствует о кумуляции препарата и опасности Таблица 26-7.Терапевтические концентрации аминогликозидов в крови
развития токсических эффектов. В этом случае снижают суточную дозу или увеличивают интервал между введениями. При использовании режима с однократным введением всей суточной дозы достаточно определения лишь остаточной концентрации препарата. Характеристика отдельных препаратов Стрептомицин в настоящее время имеет ограниченное применение ввиду токсичности и резистентности к нему многих микроорганизмов. Показания — туберкулёз, бактериальный эндокардит (в сочетании с пенициллином или ампициллином), зоонозные инфекции. Неомицин — наиболее токсичный из аминогликозидов, поэтому его не применяют парентерально. Препарат назначают внутрь для предоперационной «стерилизации» кишечника, а также местно. Канамицин — устаревший препарат, обладающий высокой ото- и нефротоксичностью. Сохраняет свое значение при туберкулёзе как препарат резерва. Внутрь можно применять по тем же показаниям, что и неомицин. Гентамицин — основной аминогликозид II поколения. Препарат применяют при нозокомиальной пневмонии, инфекциях мочевыво-дящих путей, внутрибрюшных и тазовых инфекциях (в сочетании с антианаэробными препаратами), бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином), сепсисе. В связи с широким (часто неоправданным) использованием гентамицина многие нозокомиальные штаммы грамотрицательных бактерий (клебси-еллы, синегнойная палочка и др.) приобрели к нему устойчивость. Грубая ошибка — применение гентамицина при внебольничной пневмонии, так как он (подобно другим аминогликозидам) не активен в отношении пневмококков. Тобрамицин в 2-4 раза сильнее гентамицина действует на сине-гнойную палочку, но, как правило, штаммы, резистентные к гентами-цину, устойчивы и к тобрамицину. Препарат менее нефротоксичен, чем гентамицин. Применяют по тем же показаниям, что и гентамицин (кроме эндокардита). Применение тобрамицина предпочтительнее при синегнойной инфекции, а также у больных пожилого возраста. Нетилмицин действует на некоторые нозокомиальные штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивые к гентамицину, не активен в отношении энтерококков, обладает несколько меньшей ото- и нефротоксичностью, чем другие аминогликозиды. Препарат приме- ДнТИМИКробные, противогрибковые И ПрОТИВОВИрусНЫе ... ♦ 601 няют по тем же показаниям, что и гентамицин (при эндокардите в сочетании с цефтриаксоном). Амикацин активен в отношении многих штаммов грамотрицательных бактерий (включая синегнойную палочку), устойчивых к аминогликозидам II поколения, а также туберкулёзных микобактерий (включён в группу резервных противотуберкулёзных препаратов). Он не действует на энтерококки, менее нефротоксичен, чем гентамицин. Амикацин назначают для лечения тяжёлых инфекций, вызванных грамотрицательной полирезистентной микрофлорой. Среди аминогликозидов наиболее предпочтителен для эмпирической терапии но-зокомиальных инфекций. Хинолоны и фторхинолоны Хинолоны представляют собой группу синтетических антимикробных препаратов, оказывающих бактрицидное действие. Механизм действия хинолонов заключается в ингибировании бактериальных ферментов ДНК-гиразы, топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению репликации ДНК. Хинолоны подразделяют на четыре группы (табл. 26-8). Нефтори-рованные хинолоны имеют наиболее узкий спектр активности, включающий ограниченное число грамотрицательных бактерий. Гра-мотрицательные фторхинолоны действуют на значительно большее количество грамотрицательных микроорганизмов и стафилококки. Таблица 26-8. Классификация хинолонов
Нефторированные хинолоны
Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота Респираторные фторхинолоны, сохраняя высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий, действуют также на пневмококки и внутриклеточные возбудители, а респираторно-антианаэроб-
ные фторхинолоны — и на анаэробы. Наиболее часто в клинической практике применяют грамотрицательные фторхинолоны (ципроф-локсацин, норфлоксацин и др.). Нефторированные хинолоны В связи с узким спектром активности и фармакокинетических ограничений нефторированные хинолоны применяют в основном при инфекциях мочевыводящих путей. К препаратам этой группы (и к фторхинолонам) быстро развивается перекрёстная резистентность. Кроме того, они хуже, чем фторхинолоны, переносятся больными. Клиническое значение сохраняет лишь налидиксовая кислота, активная в отношении грамотрицательных бактерий (например, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея). Она хорошо всасывается из ЖКТ (особенно при приёме до еды), но высокие концентрации отмечают лишь в моче (при её щелочной реакции антимикробный эффект усиливается). Т равен 1-1,5 ч. Налидиксовая кислота часто вызывает побочные эффекты — боли в эпигастральной области, тошноту, рвоту, диарею. Возможно развитие аллергических реакций, ней-ротоксического (возбуждение, снижение судорожного порога, периферические полиневропатии), гематотоксического действия и других побочных эффектов. Нитрофураны снижают эффективность нали-диксовой кислоты. Налидиксовая кисилота замедляет метаболизм в печени непрямых антикоагулянтов, что может привести к усилению их действия. Препарат применяют при инфекциях мочевыводящих путей (например при цистите, порфилактике рецидивов хронического пиелонефрита), а также при шигеллёзе у детей. Назначение при остром пиелонефрите не показано в связи с низкими концентрациями препарата в тканях почек. Противопоказания — почечная недостаточность, паркинсонизм, эпилепсия. Фторхинолоны Преимуществафторхинолонов перед нефторированными хино- лонами: • Более широкий спектр активности. Они действуют на стафилококки (в том числе PRSA и некоторые MRSA), гонококки, менингококки, возбудители сибирской язвы, грамотрицательные энтеробакте-рии (кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеро- Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О" 603 бактеры, серрации и другие, в том числе многие нозокомиальные штаммы, устойчивые к цефалоспоринам и аминогликозидам), сине-гнойную палочку, внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, хламидии, микоплазмы). Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломеф-локсацин, левофлоксацин, моксифлоксацин активны в отношении микобактерий туберкулёза. • Обладают высокой биодоступностью при приёме внутрь (пища не влияет на полноту всасывания), хорошо проникают в различные органы и ткани организма (лёгкие, почки, кости, предстательную железу), создавая высокие внутриклеточные концентрации, имеют большой Т (поэтому их можно назначать 1-2 раза в сутки). • Реже вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС, препараты можно назначать при сопутствующей почечной недостаточности (при уменьшении клиренса креатинина ниже 10 мл/мин дозу обычно снижают). • Многие препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) выпускают как в растворе для внутривенных инфузий, так и в таблетках. Поэтому их можно применять для ступенчатой терапии тяжёлых инфекций в стационаре: лечение начинают с внутривенного введения, а после улучшения состояния больного (обычно через 2—3 дня) назначают внутрь. Такая схема применения существенно снижает затраты на препараты, уменьшает количество осложнений и укорочивает сроки госпитализации. • Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) выпускают также в виде глазных и ушных капель. Побочные эффекты.В некоторых случаях препараты вызывают удлинение интервала Q-Tна ЭКГ, что может провоцировать желудочковые аритмии (чаще при применении спарфлоксацина). Возможно развитие фотосенсибилизации, сохраняющейся в течение нескольких недель после отмены препараты (чаще при назначении ломефлокса-Цина и спарфлоксацина). Иногда (чаще у мужчин старше 60 лет и при сопутствующем приёме глюкокортикоидов) развиваются тендиниты. Препараты могут оказать влияние на рост хрящевой ткани суставов, в связи с чем противопоказаны беременным и кормящим грудью, а применение у детей допустимо лишь по жизненным показаниям. Лекарственные взаимодействия.Одновременное назначение с ан-тацидами, содержащими кальций, магний или алюминий, сукраль-Фатом, ЛС, содержащими железо и цинк, сопровождается задержкой
Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О- 605
Грамотрицательные фторхинолоны К препаратам этой группы имеют низкую чувствительность большинство стрептококков, энтерококков, хламидии, микоплазм, к ним устойчивы спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Ципрофлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность равна 80%), частично метаболизируется в печени, выделяется преимущественно почками. Т препарата равен 4-6 ч. Применяют при обострении хронического бронхита, нозокомиальной пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, предстательной железы, внутрибрюшных и тазовых инфекциях (в сочетании с препаратами, действующими на анаэробы), кишечных инфекциях (шигеллёзе, сальмонеллёзе, холере), сепсисе, гонорее, туберкулёзе (в качестве препарата II ряда), сибирской язве. Офлоксацин активнее ципрофлоксацина в отношении пневмококков, хламидии, но слабее действует на синегнойную палочку. Биодоступность при приёме внутрь составляет 95-100%, Т — 5-7 ч. Пре-перат применяют по тем же показаниям, что и ципрофлоксацин. Пефлоксацин по активности несколько уступает ципрофлоксаци-ну и офлоксацину. Биодоступность при приёме внутрь составляет приблизительно 100%, Т — 9-13 ч. Препарат лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ, применяют по тем же показаниям, что ципрофлоксацин (кроме туберкулёза), а также при вторичном бактериальном менингите. Норфлоксацин применяют только внутрь, биодоступность равна 70%. Препарат не создаёт высокую концентрацию в большинстве тканей и органов, высокие уровни отмечают лишь в ЖКТ, предстательной железе и моче. Показания — кишечные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, предстательной железы, гонорея. Ломефлоксацин обладает меньшей, чем у других фторхинолонов, активностью, хуже переносится (в частности, чаще вызывает фотосенсибилизацию), не действует на синегнойную палочку. Т1/2 равен 7_8 ч. Применяют при инфекциях мочевыводящих путей, обострении хронического бронхита, туберкулёзе (как препарат II ряда). Респираторные фторхинолоны Антимикробная активность респираторных фторхинолонов выше, чем У грамотрицательных. Препараты этой группы активны в отношении пневмококков (включая пенициллинрезистентные штаммы) и внутриклеточных микроорганизмов (хламидии, микоплазм). В связи с тем, что перечисленные микроорганизмы — наиболее частые возбудители инфекций дыхательных путей, эти препараты получили название «респираторные». Левофлоксацин — основной препарат этой группы, представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Биодоступность левоф-локсацина при приёме внутрь приближается к 100%, Т — 6-8 ч. Препарат применяют при остром синусите, обострении хронического бронхита, внебольничной и нозокомиальной пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Спарфлоксацин имеет меньшую биодоступность (60%), но более длительный Т (18—20 ч). Он хуже переносится больными, чаще вызывает фотосенсибилизацию и удлинение Q— Т на ЭКГ. Респираторно-антианаэробные фторхинолоныОсновной представитель препаратов этой группы — моксифлок-сацин. По действию на пневмококки и внутриклеточные возбудители он превосходит хинолоны предыдущих групп. Его главная отличительная особенность — высокая активность против споронеобразу-ющих анаэробов, включая Bacteroidesfragilis. Биодоступность моксиф-локсацина при приёме внутрь равна 90%, Т — 12-13 ч. Применяют при остром синусите, обострении хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей. Дозирование фторхинолонов представлено в табл. 26-9. Таблица 26-9.Дозирование фторхинолонов
Продолжение табл. 26-9
Днтимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О- 607
Окончание табл. 26-9 Спарфлоксацин Моксифлоксацин Тетрациклины Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие, обусловленное нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки, имеют широкий спектр противомикробного действия (однако отмечена большая частота вторичной резистентности многих бактерий). К природному антибиотику тетрациклину и полусинтетическому препарату доксициклину развивается перекрёстная устойчивость. Тетрациклины часто вызывают побочные эффекты. Спектр активности.Тетрациклины изначально имели очень широкий спектр активности, включающий многих представителей грам-положительных и грамотрицательных микроорганизмов. В настоящее время клиническое значение имеет их активность в отношении хламидий, микоплазм, Helicobacter pylori, иерсиний, Propionibacterium acnes, спирохет, риккетсий, холерного вибриона, возбудителей сибирской язвы, бруцеллёза, чумы, туляремии, тропической малярии. Многие штаммы пневмококков и Haemophilus influenzae устойчивы к тет-рациклинам. Фармакокинетика.Биодоступность тетрациклина при приёме до еды составляет 75%, пища значительно снижает всасывание препарата. Биодоступность доксициклина равна 90-100% и не зависит от приёма пищи. Тетрациклины распределяются во многие органы и ткани (лёгкие, печень, почки, мокроту, синовиальную жидкость, предстательную железу), доксициклин создаёт более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Препараты плохо проникает через ГЭБ, хорошо — через плаценту и в грудное молоко. Экскреция тетрациклина осуществляется преимущественно почками, Доксициклина — ЖКТ. Т.„ тетрациклина равен 8 ч, доксициклина — 15-24 ч. Побочные эффектычаще развиваются при применении тетрациклина, чем доксициклина. Возможно развитие глоссита, эзофагита, °лей в животе, тошноты, рвоты, диареи. Специфический побочный
эффект — нарушение образования костной и зубной тканей (замедление линейного роста костей, дисколорация зубов, дефекты эмали) Часто развиваются аллергические реакции, возможны катаболичес-кое действие, угнетение сапрофитной микрофлоры, развитие суперинфекции (например, кандидоза полости рта). Препараты могут также оказать гепато- и нефротоксическое действия, вызвать фотосенсибилизацию (чаще доксициклин), синдром псевдоопухоли мозга. Лекарственные взаимодействия.Тетрациклин (но не доксициклин) взаимодействует с катионами Са2+, Al3+, Mg2+, содержащимися в пище (особенно молоке и молочных продуктах) и антацидных препаратах с образованием нерастворимых комплексов, что значительно снижает биодоступность препарата. Препараты железа снижают биодоступность тетрациклинов, особенно доксициклина (на 80-90%), всасывание препаратов железа при этом также уменьшается. Карбамазе-пин, фенитоин, барбитураты вследствие индукции микросомальных ферментов печени уменьшают Т1/2 доксициклина (но не тетрациклина) почти вдвое. Тетрациклины могут ослаблять эффект перораль-ных контрацептивов вследствие торможения гидролиза конъюгатов эстрогенов в кишечнике, происходящего при участии бактериальной микрофлоры. Показания— хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, цервицит), обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, ородентальные инфекции, необходимость эрадикации Helicobacter pylori (в сочетании с другими антимикробными и антисекреторными препаратами), инфекции органов малого таза, угревая сыпь, сифилис (при аллергии к пенициллину), риккетсиозы, чума, холера, бруцеллёз, лептоспироз, туляремия, сибирская язва, профилактика тропической малярии. Противопоказания— возраст до 8 лет, беременность, кормление грудью, тяжёлые заболевания печени, почечная недостаточность (кроме доксициклина). Макролиды Основа химической структуры макролидов — макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от количества атомов углерода в кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды (табл. 26-10). Азит-ромицин относят к подклассу азалидов в связи с наличием в его стрУк" туре видоизменённого азотсодержащего кольца.
Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О- 609Таблица 26-10.Классификация макролидов
Природные
Эритромицин Олеандомицин Азитромицин 16-членные Спирамицин Мидекамицин Джозамицин Общие свойства макролидов — преимущественно бактериостати-ческое действие, обусловленное ингибированием биосинтеза белка на рибосомах микробной клетки, активность в отношении грам-положительных кокков и внутриклеточных возбудителей, высокие концентрации в тканях (в десятки раз выше, чем в крови), низкая токсичность, отсутствие перекрёстной аллергии с (3-лактамными антибиотиками, наличие противовоспалительных и иммуномодулиру-ющих свойств (в частности, активация фагоцитоза). Побочные эффекты.Макролиды считают одним из наиболее безопасных классов антимикробных препаратов. Наиболее часто побочные эффекты со стороны ЖКТ (например, боли, тошноту, рвоту) вызывают 14-членные макролиды, являющиеся агонистами рецепторов, чувствительных к мотилину (эндогенному прокинетику). Эритромицин может вызвать пилоростеноз у новорождённых (поэтому им предпочтительнее назначение 16-членных макролидов). Аллергические реакции при применении макролидов развиваются очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тромбофлебитов (поэтому следует вводить в максимально возможных разведениях и в виде медленной инфузии). |
598■♦■ Клиническая фармакология •♦• Часть II О- Глава 26
600 О- Клиническая фармакология •♦• Часть II **• Глава 26
602 -О* Клиническая фармакология ■$■ Часть II ♦ Глава 26
604■♦• Клиническая фармакология ♦ Часть II -v- Глава 26
и снижением полноты всасывания фторхинолонов. Фторхинолоны как ингибиторы микросомального окисления в печени (особенно ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин) при сочетании с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами снижают их печёночный клиренс и увеличивают их токсичность. При сочетании фторхинолонов (особенно ломефлоксацина и норфлоксацина) с НПВС повышается риск развития судорог.
606-О" Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 26
608<r- Клиническая фармакология -О- Часть II ■♦• Глава 26