 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Диетотерапия и нутритивная поддержка 8 страница
С учетом выявленных изменений больным дополнительно назначались ингибиторы протонной помпы омепразол и рабепразол (II этап исследования). Все больные (81 пациент) были рандомизированы на 3 группы: — 1-я группа (30 человек) получали рабепразол 20 мг/сут, — 2-я группа (31 человек) получали рабепразол 10 мг/сут, — 3-я группа (20 человек) получали омепразол 40 мг/сут. выраженности стеатореи и симптомов кишечной диспепсии между группами отмечено не было. Всем больным с заместительной целью была назначена терапия крео-ном из расчета 100 тыс. ЕД FIP липолитической активности в сутки. У пациентов, принимавших до начала исследования более высокие дозы полиферментных препаратов, для чистоты эксперимента дозировка была уменьшена до 100 тыс. ЕД FIP. Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 381
Исходно диарей-ный синдром отмечен у 95 % больных. На фоне проводимой терапии отмечена достоверная тенденция к нормализации стула во всех группах (рис. 6.16). К 5-му дню от начала лечения нормализация стула отмечена у 33,3; 35,5 и 55,0 % больных соответственно в 1-й, 2-й и 3-й группах. Как видно из рис. 7.16, в группах, получавших рабепразол, отмечена большая частота нормализации стула вне зависимости от суточной дозы препарата. Однако достоверных различий по частоте купирования диареи между анализируемыми группами к данному сроку не отмечено. К 10-м суткам терапии разница в частоте редукции диареи в группах, получавших рабепразол и омепразол, стала достоверной (р < 0,05), причем сохранилась отмеченная ранее тенденция, демонстрирующая эквивалентную эффективность рабепразола в обеих выбранных суточных дозах. К 20-м суткам прослеживалась прежняя тенденция — частота редукции диарей-ного синдрома при назначении рабепразола достигла 64,6—66,7 %, тогда как в группе больных, получавших омепразол, данный показатель не превысил 35 %. Метеоризм исходно был отмечен у всех больных. На фоне проводимой терапии отмечена достоверная тенденция к редукции метеоризма во всех группах (рис. 6.17). К 5-му дню от начала лечения метеоризм сохранялся у 30,0; 32,3 и 50 % больных соответственно в 1-й, 2-й и 3-й группах, а к 20-м суткам от начала лечения — у 26,6; 22,5 и 50,0 % соответственно. Как видно из рис. 6.17., в группах, получавших рабепразол, отмечена большая частота редукции метеоризма вне зависимости от суточной дозы препарата. Однако, несмотря на кажущуюся значительную разницу полученных данных, достоверных различий по частоте купирования синдрома метеоризма между анализируемыми группами не отмечено на протяжении всего периода исследования, что, по-видимому, связано с относительно небольшим количеством больных в группах, а не с близостью эффектов применяемых схем лечения. Исходно на фоне заместительной ферментной терапии нейтральный 382 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
тенденции к моменту окончания исследования. Как видно из рис. 6.18, уже к 5-м суткам стеаторея редуцировалась достоверно чаще у больных, получавших в составе терапии рабепразол без значимых различий между 1-й и 2-й группами. Таким образом, внешнесекреторная недостаточность ПЖ, проявляющаяся в частотности снижением секреции бикарбонатов, характеризуется декомпенсацией механизмов ощелачивания в двенадцатиперстной кишке, даже у больных с нормальным уровнем кислотообразования в желудке. Прием полиферментных препаратов в энтеросолюбильной оболочке, защищающей минимикросферы креона в желудке, в данных условиях далеко не всегда является адекватной мерой. С учетом ацидификации в двенадцатиперстной кишке, растворение кислотозащитной оболочки большинства гранул полиферментного препарата происходит в проксимальных отделах тощей кишки, где не отмечается выявленное в двенадцатиперстной кишке повышение активности липазы желчными кислотами. Нельзя исключить и тот факт, что в результате высвобождения части ферментов непосредственно в двенадцатиперстной кишке, большинство последних инактивируется при рН < 4,0. С учетом вышеуказанных механизмов, эндогенно синтезируемые ферменты в условиях первичного их дефицита также частично инактивируют-ся при низких значениях рН в двенадцатиперстной кишке, что приводит к вторичной панкреатической недостаточности, еще более усугубляя первичную внешнесекреторную недостаточность ПЖ. Данный факт косвенно подтверждается отсутствием эффекта от повышения дозы полиферментных препаратов и приема антацидов у части больных, поскольку в первом случае дозозависимый эффект не реализуется по указанным выше причинам, а антациды в силу их механизма действия и имеющихся нарушений не способны адекватно повысить интрадуо-денальный рН. Назначение ингибиторов протонной помпы привело к редукции стеатореи, диарейного синдрома и метеоризма более чем у 70 % больных, причем у части пациентов дозы полиферментного препарата были уменьшены. Достигнутый эффект также доказывает значимость ацидификации двенадцатиперстной кишки как одной из причин вторичной панкреатической Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 383
Таким образом, весьма обоснованным является включение суточного мони-торирования рН желудочного и дуоденального содержимого в схему комплексного обследования больных ХП с внеш- несекреторной недостаточностью; а введение антисекретор ных препаратов в ком плексную терапию больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью — достаточно эффективным. Следует остановиться на эффективности выбранных схем терапии, прослеживаемой на всех этапах исследования. Так, в группах, получавших в составе терапии рабепразол, отмечен наибольший клинический эффект по сравнению с омепразолом, не зависящий от выбранных суточных доз препарата, т. е. эффект рабепразола в суточной дозе 10 и 20 мг оказался близким. Конечно, полученные результаты трудно поддаются анализу с учетом относительно небольшого количества больных в группах и требуют проведения дальнейших исследований, однако логичное объяснение полученным данным все же есть. Во-первых, большое число больных характеризовалось нормацидностью, что, по всей видимости, требует половинной дозы антисекреторного препарата для адекватного предотвращения ацидифи-кации двенадцатиперстной кишки. Во-вторых, при меньшем количестве ингибированных париетальных клеток сохранялись условия для своевременного растворения наружной капсулы ферментного препарата в желудке и необходимого смешивания минимикросфер с химусом до поступления в двенадцатиперстную кишку. В-третьих, у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ отсутствует необходимость круглосуточного подавления кислотообразования в желудке, поскольку холецистокинин-сек-ретиновый механизм патогенеза ХП в данной стадии заболевания уже давно реализован и не имеет патогенетического значения. Кроме того, выраженное ингибирование секреции соляной кислоты приводит к снижению темпов желудочного кислотного протеолиза и вносит существенные помехи в многофакторную роль соляной кислоты в регуляции гастродуодено-панкреатобилиарных функций [52]. Данные положения могут быть в полной мере применены к относительно более низкой эффективности омепразола. Конечно же, обращает на себя внимание существенная разница анализируемых показателей в группах, получавших омепразол и рабепразол. По всей видимости, ведущим фактором является то, что омепразол в отличие от рабепразола метаболизируется преимущественно системой цитохромов Р-450. Как известно, при ХП имеются существенные изменения (индукция) системы цитохрома Р-450 [143J. 384 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
Существенным является и тот факт, что применение блокаторов желудочной секреции у части больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью, получающих заместительную полиферментную терапию, может быть достаточно длительным. С учетом относительной безопасности применения, препаратом выбора является рабепразол. Опираясь на данные проведенных исследований, можно сделать вывод, что вполне достаточной является суточная доза рабепразола 10 мг, принимаемая утром. Нельзя не отметить, что такая схема значительно более рациональна и с точки зрения фармакоэкономических показателей. Достаточно высокий процент (20—30 %) отсутствия эффекта лечения даже на фоне применения рабепразола свидетельствует о существовании дополнительных механизмов, усугубляющих синдром мальабсорбции при ХП. К числу последних может быть отнесена бактериальная контаминация тонкой кишки, билиарная дисфункция и нарушения мембранного пищеварения в тонкой кишке [22]. Средние значения ИМТ к моменту начала комбинированной терапии ингибиторами протонной помпы и полиферментным препаратом в 1-й, 2-й и 3-й группах составили соответственно 16,9 ± 0,65; 17,1 ± 0,47 и 17,3 ± 0,97. В целом на фоне проводимой терапии у больных в анализируемых группах на фоне купирования симптомов диспепсии, нормализации полостного пищеварения, пассажа кишечного содержимого и редукции диареи и стеатореи отмечена стабилизация ИМТ у 86,7, 90,3 и 80 % больных соответственно. К 20-му дню лечения отмечена недостоверная тенденция к увеличению ИМТ во всех группах, средние значения показателя в группах составили 17,4 ± 0,57; 17,3 ± 0,29 и 17,4 ± 0,61 соответственно. Следует отметить, что оценка коррекции нутритивного статуса в столь короткий срок на основании динамики ИМТ мало информативна, что требует длительного периода мониторинга эффекта данной схемы лечения, проводимого в настоящее время. Таким образом, применение ингибиторов протонной помпы у больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью на фоне нормо- и ги-перацидности достоверно повышает эффективность заместительной полиферментной терапии; использование рабепразола (париета) у больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ на фоне ХП безопасно и высокоэффективно, что позволяет рекомендовать рабепразол в суточной дозе 10 мг для включения в схему комплексного лечения больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью. Необходимо отметить, что у больных с внешнесекреторной и инкреторной недостаточностью ПЖ и расстройствами нутритивного статуса даже монотерапия креоном достоверно увеличивает индекс массы тела, при этом отмечается стабилизация уровня глюкозы крови и/или нормализация уровня гликозилированного гемоглобина [221, 318, 319], что лишний раз подтверждает взаимосвязь эндокринного и экзокринного аппарата ПЖ [318, 319]. Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 385
В последние годы появились новые возможности использования полиферментных препаратов в гастроэнтерологии. Речь идет о системной энзимо-терапии (препараты вобэнзим, флогэнзим, вобэмугос, мулсап и др.). В состав этих препаратов входят животные (панкреатин) и растительные (папа-ин, бромелаин) ферменты, рутин. Основой системной энзимотерапии является способность экскретируемых ПЖ и поступающих в препарате ферментов резорбироваться в тонкой кишке и поступать в кровь (энтеропан-креатическая циркуляция). При этом, резорбированные энзимы в крови связываются с транспортными белками, маскирующими их антигенные детерминанты, но не теряют свою фармакологическую активность. Затем резорбированные энзимы фагоцитируются мононуклеарными фагоцитами, а нерезорбированные — включаются в процесс пищеварения. Препараты для системной энзимотерапии оказывают противовоспалительное, вторичное аналгезирующее действие; улучшают реологические свойства крови, микроциркуляцию; увеличивают цитотоксическую активность макрофагов, индуцируют IL-1, снижают активацию комплемента, способствуют элиминации иммунных комплексов, увеличивают порог активации Т-лимфоцитов и т. д. Системная энзимотерапия нашла свое место в ревматологии, ангиологии, гинекологии и других отраслях медицины. Появились публикации и об эффективности этих средств в гастроэнтерологии — в лечении хронических вирусных, токсических гепатитов, при которых вобэнзим участвует в коррекции иммуновоспалительного, цитолитического, холестатического синдромов; в терапии гастродуоденальных заболеваний, неспецифического язвенного колита, болезни Крона. Изучение возможности применения во-бэнзима при ОП и ХП находится в стадии разработки [106]. Однако следует помнить о риске усугубления клинико-лабораторных проявлений заболевания резорбирующимися в кровь ферментами [21]. Перспективным направлением является создание с помощью генной инженерии рекомбинантной человеческой желудочной липазы, a priori являющейся кислотоустойчивой и в соответствующих дозах весьма эффективной [284]. Несмотря на значительные достижения в лечении обострений ХП в стационарных условиях, в настоящее время недостаточно изучены вопросы амбулаторного лечения больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью, имеющие колоссальное академическое и клиническое значение, что является, на наш взгляд, весьма перспективным и требует длительных интервенционных исследований. В публикациях большинства российских и зарубежных гастроэнтерологов рекомендуется после купирования обострения ХП назначение полиферментных препаратов в сроки от 4 нед до 4 мес [31, 251, 278, 360], а при выраженной внешнесекреторной недостаточности—вплоть до пожизненного приема [136, 146, 228]. В то же время, как мы отмечали ранее, ХП характеризуется прогрессирующим воспалительным процессом, не улавливаемым традиционным биохимическим скринингом, причем у многих больных этот процесс не всегда коррелирует с клинической картиной рецидивирующего панкреатита, т. е. протекает суб-клинически. Дизайн наших исследований, описанный ниже, был составлен для подтверждения позитивного эффекта постоянного приема различных доз креона при длительном мониторинге больных ХП [76, 99]. Проведенные нами исследования включали наблюдение за 117 больными ХП после завершения стационарного этапа лечения и купирования яв- 386 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
По окончании периода стационарного лечения всем больным была рекомендована монотерапия креоном в индивидуальных дозах в течение 6 мес: больным 1-й группы назначали 50 000, 2-й группы — 100 000 и 3-й группы — 150 000 ЕД FTP/сутки соотвественно. Соблюдение схемы рекомендованного амбулаторного лечения выполнялось 65 из исходных 117 больных. Часть пациентов из оставшихся 52 показали низкий комплайенс ввиду несоблюдения приема указанных доз препаратов, нерегулярности приема, либо полного его отсутствия, произвольной замены на менее активные препараты без энтеросолюбильной оболочки со значительно более низкой активностью липазы. Пациенты, не явившиеся для контрольных обследований в указанные сроки (9 человек), были также исключены из исследования. Таким образом, было произведено разделение на подгруппы: А — пациенты, выполнившие дизайн исследования (п = 65); Б — пациенты, наблюдаемые в течение 6 мес после окончания стационарного лечения, но показавшие низкий комплайенс (п = 43). В группу 1А вошло 18 больных ХП (16,7 %), в группу 1Б — 14 пациентов (13,0 %). В группы 2А и 2Б вошло 32 (26,9 %) и 19 (17,6 %) больных соответственно; в группы ЗА и ЗБ — 15 (13,9 %) и 10 (9,3 %) больных соответственно. В течение 6 мес после купирования обострения у больных хроническим панкреатитом, без адекватной терапии в периоде ремиссии, отмечено ре-цидивирование болевого абдоминального и диспепсического синдромов у 26,3—80,0 и 21,4—100,0 % больных соответственно, выявлено достоверное увеличение уровня лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатической гиперферментемии на фоне прогрессирующих нарушений трофо-логического статуса, потребовавшее стационарного лечения в 15,8—40,0 % случаев. В этих группах средние значения всех анализируемых цитокинов к моменту окончания исследования значительно превышали контрольные показатели. Имеющаяся высокая экспрессия цитокинов про- и противовоспалительного действия свидетельствовала о продолжающемся воспалительном процессе и напряженности иммунологических реакций в зоне хронического воспаления. Сохраняющийся дисбаланс в пользу провоспа-лительного звена цитокиновой сети, свидетельствовал о возможности скорого рецидива. Помимо высокого уровня экспрессии цитокинов, в этих группах отмечен значительный дисбаланс в «цитокиновой сети» с преобладанием экспрессии провоспалительных цитокинов над противовоспалительными, потенцировавший каскад воспалительных реакций с появлением клинико-лабораторных маркеров воспаления ПЖ. Данный факт имеет принципиальное значение с позиции диагностики и оценки тяжести течения заболевания, а также лечения больных в межрецидивный период и профилактики последующего обострения процесса. У больных ХП, получавших в течение 6 мес после купирования обост- Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 387
Таким образом, длительный прием креона может быть показан не только с заместительной целью при наличии внешнесекреторной недостаточности, но и с целью замедления прогрессирующего развития соединительной ткани в паренхиме ПЖ, в том числе и у больных без внешнесекреторной недостаточности. Отсутствие полной нормализации TGF-p на фоне монотерапии креоном требует поиска дополнительных факторов, способных остановить прогрессирующий фиброз ПЖ и разорвать порочные круги патогенеза ХП [76, 99]. Таким образом, можно согласиться с мнением, постулированным в последнее время [74, 77], что при выборе схемы консервативного лечения ХП необходим индивидуальный подход в каждом отдельно взятом случае с учетом степени экзокринной и трофологической недостаточности, выраженности болевого абдоминального синдрома и эндокринных расстройств. От адекватности назначенной терапии и выполнения больным предписанных врачом рекомендаций зависит прогноз течения болезни. |
Критериями оцен
жир в стуле определялся у всех больных. К 5-м суткам терапии во всех группах отмечено достоверное снижение частоты стеатореи (р < 0,05). Так, отсутствие стеатореи на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и креоном по данным копрологического исследования отмечено у 66,7; 74,2; и 30,0 % соответственно в 1-й, 2-й и 3-й группах (рис. 6.18) с сохранением наметившийся
недостаточности и частичной инактивации принимаемых полиферментных препаратов.
Индукция цитохрома Р-450 при ХП является защитным механизмом, однако последнее может оказаться нежелетельным, если истощены запасы антиоксидантов (что имеет место при ХП с внешнесекреторной недостаточностью) или применяется препарат, метаболизирующийся посредством системы цитохромов Р-450, что в условиях повышенного образования свободных радикалов при ХП может приводить к повреждению паренхимы ПЖ за счет оксидативного стресса [419]. Немаловажным фактором может являться ускорение метаболизма омепразола в условиях индукции системы цитохрома Р-450.
6.2.3.5. Перспективы полиферментной терапии при панкреатите
лений обострения заболевания. Динамическое обследование через 1, 3 и 6 мес от начала наблюдения включало клиническое обследование, биохимический анализ крови с определением общей и панкреатической амилазы крови, липазы, ACT, АЛТ, ГГТ, щелочной фосфатазы, билирубина, общего белка и альбумина. Степень воспалительного процесса в поджелудочной железе также определялась содержанием сывороточных провоспалитель-ных цитокинов — IL-ip, IL-8, TNF-a и противовоспалительных цитоки-нов — IL-10, TGF-p, антагониста рецепторов IL-1 — IL-lRa. На основании результатов эластазного теста все больные ХП были разделены на 3 группы (1-я, 2-я и 3-я) — с сохранной экзокринной функцией, с умеренно выраженной и тяжелой степенью экзокринной недостаточности — 39 (33,3 %), 53 (45,3 %) и 25 (21,4 %) больных ХП соответственно.
рения заместительную полиферментную терапию креоном, отмечена достоверно меньшая частота болевого абдоминального и диспепсического синдромов, лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатической гиперферментемии, в целом, ни в одном из случаев, не потребовавшие стационарного лечения. Отмечено увеличение ИМТ у всех больных группы 1А, у 93,5 % больных группы 2А и у 86,7 % больных группы ЗА, отмечавших снижение массы тела до начала терапии.
На фоне монотерапии креоном наблюдалось значительное и достоверное уменьшение экспрессии всех анализируемых цитокинов с достижением большинством из них уровня контрольных значений. Выраженность исходного дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами имела тенденцию к уменьшению, а в ряде случаев практически нивелировалась. Снижение экспрессии TGF-(3 на фоне применения креона может свидетельствовать о тенденции к уменьшению процессов фиброгенеза, поскольку известно, что в высоких концентрациях TGF-P стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, протеогликанов, гликозами-ногликанов, фибронектина, тромбоспондина [58, 88, 265, 408].