 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Химический состав хроматина
Главная количественная особенность генетического материала эукариот – наличие избыточной ДНК. Этот факт легко выявляется при анализе отношения числа генов к количеству ДНК в геноме бактерий и млекопитающих. Около 95% генома бактерий состоит из кодирующих последовательностей. Остальные 5%, по-видимому, заняты регуляторными элементами. Иная картина наблюдается у эукариотических организмов. Например, у человека насчитывают приблизительно 50 тысяч генов (имеется в виду только суммарная длина кодирующих участков ДНК – экзонов). В то же время размер генома человека 3×109 (три миллиарда) п.н. Это означает, что кодирующая часть его генома составляет всего 15 - 20 % от тотальной ДНК. Существует значительное число видов, геном которых в десятки раз больше генома человека, например некоторые рыбы, хвостатые амфибии, лилейные. Избыточная ДНК характерна для всех эукариот. По химическому составу хроматин представляет собой комплекс ДНК и белков. В ДНК эукариот выделяют 3 фракции: уникальные последовательности – у животных составляют 40-90% от всей ядерной ДНК; у растений – 12-60%. У человека около 50% ядерной ДНК представлено уникальными последовательностями длиной 1-2 тпн. Эти фрагменты разделены между собой умеренно повторяющимися последовательностями длиной 0,1-0,3 тпн. Большая часть уникальной ДНК является «некодирующей», так, например, в геноме человека из 50% уникальной ДНК на кодирующие участки приходится только 5%. Умеренно повторяющиеся последовательности ДНКкодируют, как правило, тРНК, рРНК, гистоны. Пример, гены 18S и 28S рРНК образуют тандемные пары (мономерные единицы расположены по типу «голова к хвосту»). Спейсер тоже транскрибируется, в его состав входит ген 5,8S рРНК. У человека и мыши гены рРНК располагаются в нескольких кластерах в акроцентрических хромосомах. Каждый кластер генов рРНК соответствует ядрышковому организатору. Гены ранних гистонов у морского ежа входят в состав одной единицы, в результате повторения которой образуется кластер тандемных генов, разделяемых спейсерами – Н1 Н4 Н2В Н3 Н2А. У дрозофилы порядок расположения гистоновых генов иной – Н1 Н3 Н4 Н2А Н2В. У некоторых млекопитающих гены гистонов располагаются по отдельности. Сателлитная ДНК– высокоповторяющиеся последовательности ДНК. Располагаются в центромерных, теломерных районах и в участках интеркалярного гетерохроматина. У разных видов на долю сателлитной ДНК приходится от 0,3% до 28% от всей ядерной ДНК. Близкие виды, например мышь и крыса, имеют совершенно различные высокочастотные последовательности, у крысы их нуклеотидный состав не отличается от основной ДНК, тогда как геном мыши содержит четкий АТ-богатый сателлит. Это означает, что высокочастотная ДНК способна к быстрым изменениям в ходе видообразования. Последовательности сателлитной ДНК – это короткие тандемные повторы. У человека сателлитная ДНК делится на I, II, III классы (с длиной повторяющейся последовательности 1-20 п.н.). Также выделяют альфа, бета и гамма типы (с длиной повтора 170 п.н., 68 п.н. и 220 п.н. соответственно). Сателлитные повторы имеют различную степень обогащенности АТ- и ГЦ –пар (тип 1 обогащен парами АТ). Сателлитная ДНК специфично распределена по разным хромосома. Так, в прицентромерном гетерохроматине хромосом 3 и 4 представлен сат ДНК 1. В прицентромерном гетерохроматине хромосом групп Д и G локализованы сатДНК1 и 3 классов. Распределение альфа, бета и гамма сателлитных ДНК также хромосом специфично. Альфа сателлитные повторы располагаются в основном в центромерных участках хромосом. Имеют элементапрную единицу повтора около 170 п.н. и могут присутствовать в тандеме, достигающем длины до 1 млн.п.н. В сателлитной ДНК выделяют 2 типа последовательностей: - микросателлиты –единица повтора состоит из 1-5 нуклеотидов. Общая длина кластера – несколько десятков нуклеотидов. Пример: (АТ)n; (A)n; (AC)n. В кодирующей части генов чаще встречаются тринуклеотидные повторы. Ди-, тетра- и пентануклеотидные повторы редки в кодирующей части генома, так как увеличение их числа обязательно приведет к сдвигу рамки считывания. Микросателлитные последовательности обнаружены в геноме как прокариот, так и эукариот. Из-за высокой скорости мутирования микросателлиты обеспечивают генетическое разнообразие геномов. - минисателлиты –единица повтора состоит из 10-100 пн. Общий размер кластера 0,5-100 тпн. Общий размер кластера 0,5-100 тпн. Их еще называют VNTR – вариабельные по числу тандемные повторы. Они могут находиться внутри или между генами. Число копий каждой специфической последовательности в разных локусах варьирует от 1000 до 5000 п.н. Вариации длин таких областей лежат в основе метода ДНК-фингерпринтинга (метод отпечатков). По локализации выделяют: - сателлитные повторы в области промотора – (А)n – стимулирует экспрессию гена, т.к. обуславливает жесткую структуру двойной спирали – на этом участке не образуются нуклеосомы, что облегчает доступ ДНК-полимераз и факторов транскрипции к промотору. Длина полипролиновых, полиаланиновых и полиглутаминовых участков, кодируемых микросателлитными тринуклеотидными повторами, влияет на белок-белковые взаимодействия, в том числе и с факторами активации транскрипции. - сателлитные повторы в интронах – часто ингибируют экспрессию гена. (АС)21 в интроне гена рецептора эпидермального фактора роста снижает транскрипцию гена на 80%. - сателлитные повторы в нетранслируемой 5-области гена (между промотором и геном) – (С)n, (AC)n, (GC)n, (AT)n – ингибируют экспрессию гена. - повторы в транслируемой области гена. Пример – хорея Гентингтона – увеличение длины повтора (CAG)n в первом экзоне гена белка гентингтина приводит к удлинению полиглутаминового участка в белке. Синтезируется токсичная форма белка, что приводит к гибели нейронов. Это пример динамических мутаций или экспансии тринуклеотидных повторов – связаны с изменением длины тринуклеотидных повторов. Скорость мутирования связана с числом копий триплета. После превышения определенного порога длины эти повторы становятся нестабильными и их длина увеличивается в последующих поколениях. У здоровых людей число повторов колеблется от 6 до 39. У больных – 36-180. У взрослых болезнь проявляется при 40-55 повторах, при числе повторов больше 70 заболевание проявляется уже у детей. То есть для данных мутаций характерно явление антиципации –возрастание пенетрантности заболевания в ряду поколений, более раннее начало заболевания. Впервые динамические мутации описаны в 1991 году. Известны они только у людей. Всего пока описано 16 наследственных заболеваний (табл. 1). Все они связаны с поражением головного мозга и подкорковых структур. Экспансия происходит как в мейозе, так и в митозе, затрагивает чаще аллели с изначально большим числом повторов. Динамические мутации являются причиной развития синдрома фрагильной Х-хромосомы или синдрома Мартина-Белл. Синдром Мартина-Белл – одна из наиболее частых наследственных форм умственной отсталости (частота заболевания составляет 1 случай на 4000 мужчин и 1 случай на 8000 женщин). Синдром связан с образованием ломкого сайта в Х-хромосоме из-за увеличения повторов (CGG) в 5-нетранслируемой области гена FMR1, который экспрессируется в мозге и семенниках. Ген кодирует РНК-связывающий белок, циркулирующий в клетке между ядром и цитоплазмой. У здоровых людей ген содержит 2-54 триплета (CGG). Увеличение длины до 200 триплетов – это предмутационное состояние, не изменяющее фенотип человека. Увеличение числа копий свыше 200 триплетов – полная мутация и проявление синдрома. Увеличение числа копий триплета приводит к гиперметилированию регуляторной зоны гена (промотора), в результате резко снижается или полностью ингибируется транскрипция ген. Таблица 1 Болезни экспансии повторяющихся последовательностей
Другими наследственными заболеваниями, обусловленными динамическими мутациями, являются атаксия Фридрейха, миотоническая дистрофия первого и второго типа, болезнь Кеннеди, спиноцеребеллярная атаксия, прогрессирующая миоклонус-эпилепсия. Еще одна категория повторов в геноме эукариот – короткие и длинные разбросанные по геному ДНК-повторы (не тандемные). Короткие рассеянные по геному элементы – SINE – последовательности длиной менее 500 п.н. Их копийность в геноме человека составляет не менее 500 000. К этой группе повторов относится семейство Alu-повторов (они содержат сайты рестрикции для эндонуклеазы AluI). Alu-повторы в геноме человека составляют более 5% от суммарного количества ДНК. Функция их не ясна. Другая группа рассеянных повторов – LINE. У человека обнаружено одно семейство этих повторов – L1-повторы. Длина повтора около 6400 п.н., суммарно представлены в геноме до 100000 раз. Проявляет свойства ретротранспозонов (транскрипция последовательности, синтез на мРНК с помощью обратной транскриптазы новой копии ДНК повтора, новая копия интегрирует в хромососму на новом месте). Эухроматическая часть генома построена по принципу чередования (интерсперсии) уникальных и повторяющихся последовательностей. Условно выделяют два основных типа интерсперсии, получивших названия по тем видам, у которых они впервые были описаны: интерсперсия типа «ксенопус» и типа «дрозофила». Примерно в 50 % генома Xenopus laevis уникальные последовательности из 800-1200 п.н. чередуются с повторяющимися, средний размер которых 300 п.н. В остальной части геномов типа «ксенопус» расстояния между соседними повторами значительно превышают 1-2 п.н. Структура генома типа «ксенопус» широко распространена, особенно среди животных. Млекопитающие и человек также относятся к этому типу организации генома. Особенность генома человека и других приматов составляют интерсперсные высокочастотные повторы длиной около 300 п.н. У человека эти повторы содержат сайт, разрезаемый ферментом рестрикции Alu I. У D. melanogaster параметры интерсперсии резко отличаются от видов с типом генома «ксенопус»: повторяющиеся последовательности длиной 5600 п.н. чередуются с уникальными, длина которых не менее 13000 п.н. Интересно отметить, что у домашней мухи геном устроен по типу «ксенопус». Этот факт прямо указывает на то, что в ходе эволюции возможны очень быстрые преобразования характера чередования последовательностей и в эухроматической части генома. Птицы по параметрам интерсперсии занимают промежуточное положение между типом «ксенопус» и типом «дрозофила». Как показывают результаты исследований последних лет, многие виды животных и растений по организации генома не могут быть строго отнесены ни к тому, ни к другому типу. Так, в геномах млекопитающих встречаются длинные повторы – в несколько тысяч пар нуклеотидов, в геномах лилейных до 90% ДНК может быть представлено повторяющимися последовательностями. Например, геном гороха не содержит уникальных последовательностей, превышающих по длине 300 п.н.
|
