 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Рецепторы для цитокинов и хемокинов
Выделяют несколько семейств рецепторов для цитокинов. • Семейство рецепторов гемопоэтических цитокиновпредставлено гетеродимерными молекулами и включает рецепторы для ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15; рецептор для GM-CSF; рецептор для эритропоэтина; рецептор для гормона роста. Рецептор для ИЛ-2 существует в трёх формах, различающихся по составу субъединиц, а также по аффинности к ИЛ-2. Тример ИЛ-2Rαβγ обладает наибольшей аффинностью, димер ИЛ-2Rβγ - промежуточной и мономер ИЛ-2Rα - наименьшей. • Семейство рецепторов интерферонов- гомодимерные трансмембранные молекулы. Помимо собственно рецепторов для интерферонов, в семейство входит рецептор для ИЛ-10. • Семейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR- Tumor Necrosis Factor Receptor) включает молекулы, состоящие из одной трансмембранной полипептидной цепи, - TNFR-I и TNFR-II, CD40, Fas (CD95), CD30, CD27, рецептор для фактора роста нервов (NGFR). Путь проведения сигналов от рецепторов цитокинов (рис. 4-1) - самый короткий из известных, что соответствует физиологическим особенностям эффектов цитокинов (очень быстрые, но непродолжительные). • Цитоплазматические участки рецепторов для цитокинов ассоциированы с киназами семейства Janus,способными фосфорилировать эти участки по остатку тирозина после связывания рецептора с цитокином. Известно 4 члена этого семейства: Jak1, Jak2, Jak3, Tyk-2. Их молекулярная масса от 110 000 до 140 000 Да. • К фосфорилированным участкам рецептора могут присоединяться молекулы из семейства STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription) - проводники сигналов и активаторы транскрипции. Описано 7 молекул STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6. Их молекулярная масса составляет от 84 000 до 113 000 Да. ◊ Те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по остатку тирозина в N-концевом домене и димеризуют их. ◊ Фосфорилированные STAT отделяются от внутриклеточных цепей рецептора, образуя гомоили гетеродимеры и мигрируют в ядро, где связываются с ДНК и активируют транскрипцию. Рецепторы для хемокиновпринадлежат к семейству семичленных трансмембранных «гармошек»; в это семейство входят также рецепторы для анафилатоксинов комплемента (C5a, C3a, C4a), фоторецепторы (родопсин и бактериородопсин) и множество других. Рецепторы этого семейства передают сигнал внутрь клетки через G-белки(ГТФ/ГДФ-связывающие белки). • Каждый G-белок состоит из трёх пептидных цепей - Gα, Gβ и Gγ. В покое Gα-цепь образует комплекс с ГДФ. При связывании рецептора с лигандом ГДФ замещается на ГТФ и Gα-цепь диссоциирует от димера Gβ/Gγ • Gα-цепи различных G-белков имеют разные функции: одни активируют фосфолипазу Cy, другие - аденилатциклазу, катализирующую образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это приводит к разнообразным физиологическим эффектам, реализуемым посредством изменения режима функционирования ионных каналов, активации или блокирования разных биохимических реакций • Кроме того, Gα-цепь обладает ГТФазной активностью, что позволяет ей вновь объединиться с другими субъединицами G-белка и прекратить проведение сигнала. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ Феномен иммунологической памяти проявляется в том, что в случае успешного иммунного ответа на патоген при его повторных попаданиях санация осуществляется существенно быстрее и эффективнее, а патоген не успевает вызвать патологический инфекционный процесс. Это состояние известно как протективный иммунитет,т.е. иммунитет, защищающий от заболевания. В основе феномена иммунологической памяти лежит следующий факт: часть лимфоцитов (единицы процентов) антигенспецифичного клона, вовлечённого в первый иммунный ответ, «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределённого времени (для различных антигенов время очень различается - вплоть до пожизненного). ◊ Покоящиеся B-лимфоциты памятинесут поверхностные иммуноглобулины, экспрессируют молекулы MHC-II; способны к пролиферации, переключению между изотипами иммуноглобулинов, гипермутациям гипервариабельных участков молекулы иммуноглобулина - CDR (расположены в V-домене; см. главу 5), но не способны к интенсивному образованию иммуноглобулинов. ◊ Плазматические клетки,напротив, способны к интенсивному синтезу/секреции иммуноглобулинов, но не несут поверхностные иммуноглобулины, не экспрессируют молекулы MHC-II; не способны к пролиферации, переключению между изотипами иммуноглобулинов, гипермутациям CDR V-доменов иммуноглобулинов. • T-лимфоциты памятиотличаются от зрелых T-клеток и по частоте встречаемости антигенспецифичных клонов в лимфоидной ткани, и по экспрессии ряда мембранных молекул [LFA-3 (CD58); CD2; LFA-1 (CD11a/CD18); CD44; CD45RO] более чем в 10-100 раз. В отличие от наивных лимфоцитов, они испытывают существенно меньшую потребность в медиаторах воспаления и в костимулирующих сигналах для запуска иммунного ответа на специфический антиген и могут отвечать при минимальных симптомах воспаления или вне его. В то же время наивные T-клетки (в отличие от T-лимфоцитов памяти) экспрессируют на поверхности CD45RA и большие количества молекул L-селектина, обеспечивающие хоминг Т-лимфоцитов в лимфатические узлы. В настоящее время неизвестно, какие именно молекулы и взаимодействия и на каком точно этапе иммуногенеза определяют формирование популяции лимфоцитов памяти. В то же время установлены отличия разных лимфоцитов памяти от других субпопуляций тех же лимфоцитов. • B-лимфоциты.B-лимфоциты памяти отличаются от плазматических клеток (терминальной стадии дифференцировки B-лимфоцитов) по ряду признаков.
Антигенпредставляющие клетки. Взаимодействие клеток при иммунном ответе. Антигенпредставляющие клетки присутствуют преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезёнке и тимусе. К ним относятся макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезёнки, клетки Лангерханса, М-клетки в лимфатических фолликулах пищеварительного тракта, эпителиальные клетки вил очковой железы. Эти клетки захватывают, перерабатывают и представляют Аг (эпитоп) на своей поверхности другим иммунокомпетентным клеткам, вырабатывают ИЛ-1 и другие цитокины, секретируют простагландин Е2 (PGE2), угнетающий иммунный ответ. Фагоцитарную и цитолитическую активность макрофагов усиливает у-ИФН. Дендритные клетки происходят из костного мозга и образуют популяцию долгоживущих клеток, которые запускают и модулируют иммунный ответ. В костном мозге их предшественники образуют субпопуляцию СD34+-клеток, которые способны дифференцироваться в клетки Лангерханса для эпителия и дендритные клетки для внутренней среды. Незрелые и неделящиеся предшественники дендритных клеток заселяют многие ткани и органы. Дифференцировку дендритных клеток поддерживают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов GM-CSF и ИЛ-3. Дендритные клетки имеют звёздчатую форму и в состоянии покоя несут на поверхности относительно небольшое количество молекул МНС. В отличие от клеток Лангерханса, интер-стициальные дендритные клетки способны стимулировать синтез Ig В-лимфоцитами. Все дендритные клетки могут вначале поступать в тимус-зависимую зону периферических лимфоидных органов, где созревают в так называемые интердигитирующие клетки.
Распознавание антигена рецептором Т-лимфоцита. При помощи рецептора Т-лимфоцита Т-клетка распознает Аг, но только находящийся в комплексе с молекулой МНС. В случае Тн-клетки в процессе участвует её молекула — CD4, которая свободным концом связывается с молекулой МНС. Распознаваемый Т-клеткой Аг имеет два участка: один взаимодействует с молекулой МНС, другой (эпитоп) связывается с рецептором Т-лимфоцита. Подобный тип взаимодействия, но с участием молекулы CD8, характерен для процесса распознавания Тс-лимфоцитом Аг, связанного с молекулой МНС класса I. Взаимодействие клеток при иммунном ответе Иммунный ответ возможен в результате активации клонов лимфоцитов и состоит из двух фаз. В первой фазе Аг активирует те лимфоциты, которые его распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение Аг. Гуморальный иммунный ответ В гуморальном иммунном ответе эффекторными клетками являются антигенпредставляющие клетки и В-лимфоциты, регуляцию антителообразования осуществляют Т-хелперы и Т-супрессоры.
Взаимодействие клеток при иммунном ответе. Рецептор Т-хелпера распознаёт антигенную детерминанту (эпитоп) вместе с молекулой МНС класса II, выставленные на поверхности антигенпредставляющей клетки. В молекулярном взаимодействии участвует диф-ференцировочный Аг Т-хелпера CD4. В результате подобного взаимодействия антигенпред-ставляющая клетка секретирует ИЛ-1, стимулирующий в Т-хелпере синтез и секрецию ИЛ-2, а также синтез и встраивание в плазматическую мембрану того же Т-хелпера рецепторов ИЛ2. ИЛ-2 стимулирует пролиферацию Т-хелперов и активирует цитотоксические Т-лимфоциты. Отбор В-лимфоцитов производится при взаимодействии Аг с Fab-фрагментами IgM на поверхности этих клеток. Эпитоп этого Аг в комплексе с молекулой МНС класса II узнаёт рецептор Т-хелпера, после чего из Т-лимфоцита секретируются цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие AT против данного Аг. Рецептор цитотоксических Т-лимфоцитов связывается с антигенной детерми-нантой в комплексе с молекулой МНС класса I на поверхности вирусинфицированной или опухолевой клетки. В молекулярном взаимодействии участвует дифференцировочный Аг ци-тотоксического Т-лимфоцита CD8. После связывания молекул взаимодействующих клеток цитотоксический Т-лимфоцит убивает клетку-мишень. Антигенпредставляющие клетки Макрофагпоглощает вторгшийся в организм Аг и подвергает его процессингу — расщеплению на фрагменты. Фрагменты Аг выставляются на поверхности клетки вместе с молекулой МНС. Комплекс «Аг-молекула МНС класса II» предъявляется Т-хелперу. Т-хелперы Т-хелпер распознаёт комплекс «Аг-молекула МНС класса II» на поверхности антигенпредставляющей клетки. Для активации Т-хелпера специфическое узнавание Т-хелпером фрагмента Аг на поверхности антигенпредставляющей клетки оказывается недостаточным. Активацию Т-хелперов обеспечивает взаимодействие молекулы В7 (расположена на поверхности антигенпредставляющей клетки) с молекулой CD28 на поверхности Т-хелпера. Узнавание Т-хелпером нужных молекул на поверхности антигенпредставляющей клетки стимулирует секрецию ИЛ-1. Активированный ИЛ-1 Т-хелпер синтезирует ИЛ-2 и рецепторы ИЛ-2, через которые агонист стимулирует пролиферацию Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. В случае Т-хелпера речь идёт об аутокринной стимуляции, когда клетка реагирует на тот агент, который сама же синтезирует и секретирует. Таким образом, после взаимодействия с антигенпредставляющей клеткой Т-хелпер приобретает способность отвечать на действие ИЛ-2 всплеском пролиферации. Биологический смысл этого процесса состоит в накоплении такого количества Т-хелперов, которое обеспечит образование в лимфоидных органах необходимого количества плазматических клеток, способных вырабатывать AT против данного А
Клеточный иммунный ответ. Гуморальный иммунный ответ. Защитные функции иммуноглобулинов ( антител ). Клеточный иммунный ответ направлен против внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов, основная защитная роль в нем принадлежит активированным макрофагам и цитотоксическим лимфоцитам (CD8+ CTL). Макрофаги, инфицированные микроорганизмами, получают от Thl в качестве сигналов активации цитокины: гамма-интерферон и туморнекротизирующий фактор (ТНФ), которые действуют через свои рецепторы, вызывая усиленную продукцию макрофагами супероксидных и нитроксидных радикалов, убивающих внутриклеточные паразиты. Цитотоксические CD8+ CTL способны убивать зараженные вирусами клетки при непосредственном контакте с ними. В месте контакта из CTL в мембрану клетки-мишени проникают порообразующие белки — перфорины, формирующие в мембране микроканалы, через которые в клетку-мишень проникают ферменты — фрагментины, вызывающие разрушение ядра клетки и ее гибель. |
